2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the pahogenesis of auto immune-bone marrow failure with human hematopoietic stem cells derived from iPS cells
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17K09007
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
片桐 孝和 金沢大学, 保健学系, 助教 (60621159)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 自己免疫疾患 / iPS細胞 / HLA / 造血幹細胞 / 免疫不全マウス / 骨髄移植 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自己免疫性造血不全の約70％は、免疫抑制療法によって造血が回復するが、その約70％では、第6染色体短腕の片親性ダイソミーによる、HLA遺伝子領域のLoss of heterozygosity（LOH）やPIGA変異幹細胞が検出される。これらの表現型から、本疾患の病態には、細胞傷害性T細胞（CTL）を主とする異常免疫が関与していることが予測されるが、その標的分子を含め、全病態については全く分かっていない。本研究では、自己免疫性造血不全の発症に直接関与する分子を同定し、疾患の病態解明および新規治療法の確立を目的としている。6pLOHの有無について同定済みの症例末梢血を用いて、NGSにより特定HLA遺伝子発現の変異の有無を確認したところ、6pLOHが陽性であった例であっても、ハイリスクアレルであるHLA-B*4002遺伝子に変異を起こした結果、HLA-B61の発現を単独で欠失した症例を同定した。このように、CTLにより免疫学的攻撃を受けた造血幹前駆細胞に由来する血球のphenotypeはモザイク状態であり、6pLOH陽性血球、正常血球、HLA-B61欠失血球、またこれらが混在した血球を有する症例も同定した。これらの症例の末梢血を用いてiPS細胞を作製し、HSPCを誘導することに成功した。また、誘導したiPS細胞から様々なphenotypeのHSPCを誘導しCD34陽性細胞に純化した後、BRGSマウスへ移植し、各phenotypeのヒト造血マウスモデルの作製に成功した。特定の表現型を有するiPS細胞由来造血幹前駆細胞は、造血寄与への貢献度が高かった。以上の結果から、クローンごとに造血能は乖離しており、特定の造血幹前駆細胞が継続的に造血を維持していることを明らかにした。
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[Journal Article] Clonal hematopoiesis by SLIT1-mutated hematopoietic stem cells due to a breakdown of the autocrine loop involving Slit1 in acquired aplastic anemia.2019
Author(s)
Hosokawa Kohei, Mizumaki Hiroki, Elbadry I Mahmoud, Saito Chizuru, Espinoza J. Luis, Thi Thanh Dao An, Katagiri Takamasa, Harashima Ai, Kikuchi Akihiro, Kanai Akinori, Matsui Hirotaka, Inaba Toshiya, Taniwaki Masafumi, Yamamoto Yasuhiko, Nakao Shinji.
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Journal Title
Leukemia
Volume: 33
Pages: 2732-2766
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Escape hematopoiesis by HLA-B5401-lacking hematopoietic stem progenitor cells in men with acquired aplastic anemia.2019
Author(s)
Elbadry I Mahmoud, Mizumaki Hiroki, Hosokawa Kohei, Espinoza J. Luis, Nakagawa Noriharu, Chonabayashi Kazuhisa, Yoshida Yoshinori, Katagiri Takamasa, Hosomichi Kazuyosi, Zaimoku Yoshitaka, Imi Tatsuya, Mai Anh Thi Nguyen, Fujii Youichi, Tajima Atsushi, Ogawa Seishi, Takenaka Katsuto, Akashi Koichi, Nakao Shinji.
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Journal Title
Haematologica
Volume: 104
Pages: e447-e450
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Identification of T-Cell Receptors Specific to Antigens Presented By HLA-B4002 and B5401 in Acquired Aplastic Anemia.2019
Author(s)
Kohei Hosokawa, Eiji Kobayashi, Yoshiki Akatsuka, Luis Espinoza, Noriharu Nakagawa, Tanabe Mikoto, Noriaki Tsuji, Takeshi Yoroidaka, Hiroki Mizumaki, Thi Mai Anh Nguyen, Takamasa Katagiri, Kiyomi Shitaoka, Hiroshi Hamana, Hiroyuki Kishi, Shinji Nakao
Organizer
61th American Society of Hematology Annual Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] THE IDENTIFICATION OF A COMMON LOSS-OF-FUNCTION MUTATION ACROSS DIFFERENT HLA CLASS ALLELES FREQUENTLY DETECTED IN PATIENTS WITH ACQUIRED APLASTIC ANEMIA2019
Author(s)
Hiroki Mizumaki, Kazuyoshi Hosomichi, Mikoto Tanabe, Takeshi Yoroidaka, Tatsuya Imi, Kohei Hosokawa, Takamasa Katagiri, Hiroyuki Takamatsu, Tatsuhiko Ozawa, Fumihiro Azuma, Hiroyuki Kishi, Atsushi Tajima, Shinji Nakao
Organizer
24th Congress of the European Hematology Association
Int'l Joint Research
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[Presentation] 再生不良性貧血においてHLA-B4002によって提示される抗原特異的T細胞受容体の同定2019
Author(s)
細川 晃平, 小林 栄治, 赤塚 美樹, エスピノーザ ルイス, 中川 紀温, 田辺 命, 辻 紀章, 鎧高 健志, 水牧 裕希, ティングエン マイアン, 片桐 孝和, 下岡 清美, 浜名 洋, 岸 裕幸, 中尾 眞二
Organizer
第81回日本血液学会学術集会
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[Presentation] 再生不良性貧血患者において検出される異なるHLAクラスIアレル間に共通する機能喪失型変異の同定2019
Author(s)
水牧 裕希, 細道 一善, 井美 達也, 田辺 命, 材木 義隆, 細川 晃平, 片桐 孝和, 高松 博幸, 小澤 龍彦, 東 史啓, 岸 裕幸, 田嶋 敦, 中尾 眞二
Organizer
第81回日本血液学会学術集会
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