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2019 Fiscal Year Research-status Report

ヒト不安定粥腫類似病変を持つミニブタを用いたステント留置後合併症メカニズムの検討

Research Project

Project/Area Number 17K09595
Research InstitutionNihon University

Principal Investigator

李 ヨキン  日本大学, 医学部, 准教授 (30599048)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高山 忠輝  日本大学, 医学部, 教授 (10366601)
羽尾 裕之  日本大学, 医学部, 教授 (40393243)
松本 太郎  日本大学, 医学部, 教授 (50366580)
平山 篤志  日本大学, 医学部, 教授 (50459880)
春田 裕典  日本大学, 医学部, 助教 (90754002) [Withdrawn]
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2021-03-31
Keywords大動物実験 / 動脈硬化 / ステント / 合併症
Outline of Annual Research Achievements

LDLR-/-ミニブタに特注の高コレステロール高脂肪食負荷後、冠動脈造と血管内イメージングで三枝冠動脈の動脈硬化プラークを確認し、薬剤溶出性ステント(DES)と生体吸収性スキャフォールド(BVS)を留置した。
冠動脈造影では、ステント留置3ヶ月後、どちらのステント留置部位にも著明な狭窄を認めなかった。ステント留置12か月後、どちらのステント留置部位に軽度~中度内腔狭窄が認められた。ステント留置以外の冠動脈には、いずれも著名な内腔狭窄を認めなかった。
血管内超音波(IVUS)では、留置直後DESとBVSともにステントと血管壁密着し、内腔の表在性血栓を認めなかった。ステント留置3ヶ月後、DESとBVSともに内腔は保たれており、ステントの内側に薄い新生内膜が観察され、血栓を認めなかった。ステント留置12か月後、DESとBVSともに内腔狭窄が観察され、血栓を認めなかった。ステントの内側に新生内膜が形成され、脂質性プラークと考えられる境界不明瞭で内部不均一な低輝度領域が認められた。さらに脂質性プラークを被覆する薄い線維性被膜は高輝度に観察され、ステント内新規不安定動脈硬化病変の形成が示唆された。
病理解析では、3ヶ月間観察群では、心筋梗塞巣を認めなかった。DESとBVSともに平滑筋細胞が主成分とした新生内膜が形成された。新生内膜の中に炎症性細胞浸潤、ステントのストラット周囲のフィブリン蓄積、断片化された石灰化、泡沫状マクロファージなどが観察され、DESとBVS両群の間に新生内膜の成分が類似した。DESとBVS両群ともに、ステント内血栓を認められなかった。12ヶ月間観察群では、心筋梗塞巣を認めなかった。ステントの内側にDESとBVSともに石灰化、マクロファージ浸潤、脂質プラーク、壊死領域などの新規アテローム性動脈硬化を認めた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

3ヶ月間観察群のミニブタは5頭解剖した。12ヶ月間観察群のミニブタ5頭を解剖した。すべてのミニブタにはステント留置前と留置直後に冠動脈造影と血管内超音波で冠動脈とステントの留置を確認した。留置3日前から実験終了まで抗血小板薬としてアスピリン81mg/日とクロピドグレル75mg/日を経口投与した。前年度までは高コレステロール高脂肪食は普通餌に1.5%コレステロールと15%牛脂を自ら撹拌して作成したが、冷蔵保存のため、大きい冷蔵スペースが必要であり、長期保存も難しかった。本年度、ブタ餌の業者と共同研究し、同じ成分の室温長期保存できる特注の高コレステロール高脂肪食を使用した。3ケ月齢のLDLR-/-ミニブタに4ヶ月、1日1キロの特注の高脂肪食負荷で、同じように冠動脈プラークモデルを作製することが出来た。

Strategy for Future Research Activity

引き続きLDLR-/-ミニブタに高脂肪食負荷より冠動脈プラークモデルを作製後、DESまたはBVSを留置する。経時的に採血し、冠動脈造影、冠動脈イメージングを用いてステント内新規動脈硬化の量と成分、壁在血栓、血管内膜変化などの血管反応を経時的に観察する。観察期間終了後、ミニブタを安楽死させ、留置部位の冠動脈を切り出し、樹脂包埋(DES留置部位)またパラフィンブロックを作成し、病理学的検討を行う。病理検討では、H&E染色、マッソン・トリクローム染色、EVG染色以外に樹脂包埋組織のマクロファージ、リンパ球などの免疫細胞、内皮細胞と平滑筋細胞などの免疫染色を試み。特にDESとBVSの相違を検討する。
最終年度に、本研究の結果は日本循環器学会、アメリカ心臓病学会などで発表し、英文論文を投稿する。

  • Research Products

    (11 results)

All 2020 2019

All Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results)

  • [Presentation] Pathology of Coronary Artery after Third-Generation Drug-Eluting Stent Implanation in Atherosclerotic Procine Model and Human Autopsy Cases.2020

    • Author(s)
      1.Suguru Migita, Daisuke Kitano, Yuxin Li, Sayaka Yamada, Kumiko Asakura, Toshio Mukaiyama, Akira Onishi, Daiichiro Fuchimoto, Shunichi Suzuki, Yoshiyuki Nakamura, Yasuo Okumura, Hiroyuki Hao.
    • Organizer
      American College of Cardiology (ACC) 2020 Annual Scientific Session.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 遺伝子組換え医学用モデル豚のミニブタ化と精子および受精卵凍結保存方法の開発2020

    • Author(s)
      1.中村嘉之、瀧沢慶太、李予昕、大西 彰、三角浩二、岩元 正樹、淵本大一郎.
    • Organizer
      日本畜産学会
  • [Presentation] 大動物モデルを用いた冠動脈不安定プラークに対する治療戦略2020

    • Author(s)
      李予昕
    • Organizer
      山梨大学医学部分子病理学講演会
    • Invited
  • [Presentation] Comparison of In-Stent Responses Between Durable Polymer and Bioabsorbable Polymer Everolimus-Eluting Stent in a Human-Like Coronary Atherosclerotic Porcine Model.2019

    • Author(s)
      2.Daisuke Kitano, Yuxin Li, Suguru Migita, Hiroyuki Hao, Atsushi Hirayama, Yasuo Okumura.
    • Organizer
      Scientific Sessions 2019 of American Heart Association
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 医学用モデル豚の小型化と生殖細胞凍結保存方法の開発2019

    • Author(s)
      中村嘉之、瀧沢慶太、李予昕、淵本大一郎.
    • Organizer
      繁殖衛生セミナー
  • [Presentation] 免疫不全ブタを用いた再生医療等製品の造腫瘍性試験2019

    • Author(s)
      佐野 太一、李 予昕、風間 智彦、長岡 悠紀、萩倉 一博、山元 智衣、鈴木 俊一、淵本 大一郎、三角 浩司、大西 彰、加野浩一郎、松本 太郎.
    • Organizer
      第7回日本先進医工学ブタ研究会
  • [Presentation] 医学用モデル豚の小型化と生殖細胞凍結保存方法の開発高コレステロール・動脈硬化症ブタの小型化と生殖細胞凍結保存方法の検討2019

    • Author(s)
      中村嘉之、瀧沢慶太、李予昕、淵本大一郎.
    • Organizer
      日本養豚学会
  • [Presentation] 免疫不全ブタを用いた造腫瘍性評価法の検討2019

    • Author(s)
      佐野 太一,李 ヨキン,風間 智彦,長岡 悠紀,萩倉 一博,山元 智衣,鈴木 俊一,淵本大一郎,三角 浩司,大西  彰,加野浩一郎,松本 太郎.
    • Organizer
      第40回日本炎症・再生医学会
  • [Presentation] マウス皮膚欠損治癒過程における成熟脂肪細胞の形質変換および組織再生に関する検討2019

    • Author(s)
      石川三友紀,萩倉 一博,風間 智彦,李 ヨキン,松本 太郎.
    • Organizer
      第40回日本炎症・再生医学会
  • [Presentation] 免疫不全ブタを用いたヒト脱分化脂肪細胞移植安全性試験2019

    • Author(s)
      佐野 太一、李 予昕、風間 智彦、長岡 悠紀、萩倉 一博、山元 智衣、鈴木 俊一、淵本 大一郎、三角 浩司、大西 彰、加野浩一郎、松本 太郎
    • Organizer
      第18回日本再生医療学会総会
  • [Presentation] マウス皮膚欠損治癒過程における成熟脂肪細胞の形質転換に関する検討。2019

    • Author(s)
      石川三友紀、松本太郎、李 予昕、萩倉 一博、風間 智彦
    • Organizer
      第18回日本再生医療学会総会

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Published: 2021-01-27  

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