2017 Fiscal Year Research-status Report
非小細胞肺癌における抗癌薬耐性化の克服を目指したヒストン修飾酵素阻害療法の開発
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17K09639
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
木下 一郎 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (40343008)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 肺癌 / ヒストン修飾 / JARID1 / 分子標的薬 / 薬剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、難治性肺癌の新たな治療戦略として、癌幹細胞や薬剤耐性との関連が報告されたヒストンH3リジン4 (H3K4) の脱メチル化酵素JARID1をはじめとするヒストン修飾酵素の阻害によって、非小細胞肺癌細胞 (NSCLC) における抗癌薬耐性化を克服することを目標とし、その基盤となる研究を行った。
EGFR 変異陽性肺腺癌細胞PC9にEGFR-チロシンキナーゼ阻害薬 (TKI） の ゲフィチニブを 高濃度（ただし臨床的に達成可能な濃度）で曝露すると、数％の薬剤耐性細胞（drug-tolerant persisters; DTPs）が長期に生存し、やがて増殖能を獲得した（drug-tolerant expanded ; DTEPs）。DTPsにおいて、JARID1a/bの発現とH3K4脱メチル化の亢進を認めた。JARID1a/b阻害薬として報告された2-4(4-methylphenyl)-1,2- benzisothiazol-3(2H)-one（PBIT）のIC50をMTT法で検討したところ、PC9では30μMであった。PBITを細胞増殖に影響を与えない1~5μMの低濃度で曝露することによって、ゲフィチニブによるDTPsのH3K4脱メチル化が打ち消され、DTEPsの出現が抑制された。DTPsでは幹細胞マーカーOct4の発現増加を認め、PBIT曝露によって抑制された。薬剤耐性化におけるとJARID1発現亢進/H3K4脱メチル化とPBITによる耐性化抑制が普遍的な現象か、H1975肺癌細胞（EGFR L858R+T790M陽性）と第3世代EGFR-TKIオシメルチニブ、H460肺癌細胞とパクリタキセル(PTX)の組み合わせで検討を行ったところ、同様の結果が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成29年度の研究実施計画の内容の大部分が実施され、概ね予期された結果が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度はゲフィチニブ耐性とJARID1阻害による克服の機序を、セクレトームの変化に焦点を当てて検討を進める。
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[Journal Article] Updated survival outcomes of NEJ005/TCOG0902: a randomised phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations2018
Author(s)
Oizumi S, Sugawara S, Minato K, Harada T, Inoue A, Fujita Y, Maemondo M, Watanabe S, Ito K, Gemma A, Demura Y, Fukumoto S, Isobe H, Kinoshita I, Morita S, Kobayashi K, Hagiwara K, Aiba K, Nukiwa T
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Journal Title
ESMO Open
Volume: 3
Pages: e000313
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A randomized phase II trial of erlotinib vs. S-1 as a third- or fourth-line therapy for patients with wild-type EGFR non-small cell lung cancer (HOT1002)2017
Author(s)
Ikezawa Y, Asahina H, Oizumi S, Watanabe M, Takamura K, Kawai Y, Yamada N, Harada T, Kinoshita I, Fujita Y, Miyauchi E, Ogi T, Amano T, Furuta M, Sakakibara-Konishi J, Nishihara H, Dosaka-Akita H, Isobe H, Nishimura M; Hokkaido Lung Cancer Clinical Study Group
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Journal Title
Cancer Chemother Pharmacol
Volume: 80
Pages: 955-963
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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