2020 Fiscal Year Annual Research Report
Approaches to predict resistance and elucidate resistance mechanisms of molecularly targeted drugs using "on-time methods''
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17K09641
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
石沢 興太 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 非常勤講師 (60400313)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀井 明 東北大学, 医学系研究科, 名誉教授 (40249983)
三森 隆広 国立研究開発法人理化学研究所, 革新知能統合研究センター, 研究員 (40760161)
桜田 晃 東北大学, 加齢医学研究所, 准教授 (60360872)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | EGFR / TKI / 肺がん / 胸水 / 薬剤耐性 / ゼノングラフト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
分子標的治療は癌の標準療法になりつつあるが、一旦奏功した薬剤であっても一定期間経過すると高率に薬剤耐性が現れる。耐性出現が早いため新薬開発は追いつかない現状の中で、薬剤耐性のメカニズム研究が重要な課題になっている。
更に個々の患者状態を反映する研究材料の確保が必要不可欠である。申請者が新しい無血清での「オンタイム細胞培養法」を開発し、細胞の不死化する必要がなく、免疫不全マウス（NOG）を使ったゼノグラフト法と組み合わせることで90％近い成功率で患者由来の細胞株を樹立することが可能となった。より良い研究試料を入手したことで、ドラッグスクリーニング、薬剤耐性研究は加速する。更に研究成果をより迅速に患者に還元できる。患者ごとの細胞株（薬剤非耐性、薬剤耐性）を制作、安定供給する事で患者本人の癌細胞株を蓄積し、データバンク化することが可能になった。 胸水から細胞の回収法を確立し、正常細胞とがん細胞をセルソーターで分離する方法をも確立した。研究期間中に集取した肺がん患者の癌性胸水検体を用いて、細胞表面抗原の解析、病理組織染色、EGFR遺伝子のゲノムシーケンスを行った。従来想定されていなかったCD４５陽性・CD326陽（CD326+/CD45+DPC）の細胞集団を発見した。さらにEGFRを分子マーカーに用いて、遺伝子変異を検索した結果、EGFR変異を有するがん細胞にも多様性があることを確認した。つまり、がん細胞の表面マーカーとジェネティックマーカーを組み合わせることでがん細胞の多様性が証明できた。この細胞集団は新規発見した細胞集団で、世界で初めての報告である。この新規の細胞集団がどのように肺がん患者の治療効果と予後に影響を及ぼすのかを調べた。驚くべきことにCD326+/CD45+DPC細胞は多いほど患者の治療効果も不良で、生命予後が悪い事を突き止めた。以上の発見を論文にまとめ報告した。
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