Involvement of cytoskeleton-dependent signaling in renal fibrosis

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K09691
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 坂井 宣彦 金沢大学, 附属病院, 准教授 (60377421)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 慢性腎臓病 / 線維化

Outline of Annual Research Achievements

（背景）線維化は臓器障害に対する過度の創傷治癒反応、すなわち細胞外基質沈着と細胞外基質産生能を有する細胞の集積を特徴とする。細胞外基質産生能を有する線維芽細胞は線維化進展機序における主たる役割を担う細胞と考えられている。本研究では、アクチン細胞骨格により制御される転写因子myocardin-related transcription factor (MRTF)-Aが、線維芽細胞機能を調節することで腎線維化にはたす意義の解明を試みた。
（方法）MRTF-A欠損マウス(MRTF-A-/-)および対照マウス(MRTF-A+/+)を用いて、一側尿管結紮(UUO)により腎線維化モデルを作成した。腎内ハイドロキシプロリン量を測定することで腎線維化を定量評価し、免疫組織染色にてa-smooth muscle actin(aSMA)陽性細胞を評価した。マウス腎線維芽細胞(RFB)およびマウス尿細管上皮細胞(TEC)にtransforming growth factor (TGF)-b 1刺激を行い、MRTFファミリーのCTGFやaSMA発現にはたす意義を検討した。
（結果）UUOによりMRTF-A-/-，MRTF-A+/+共に腎内ハイドロキシプロリン量およびaSMA陽性細胞数は増加した。MRTF-A-/-ではMRTF-A+/+と比較して腎内ハイドロキシプロリン量およびaSMA陽性細胞数は低下した。RFBやTECではTGF-b1刺激によりMRTF活性が亢進した。またTGF-b1刺激により、RFBにおけるCTGFやaSMA発現、TECにおけるCTGF発現が亢進した。MRTFファミリーを標的としたsiRNA処理により、RFBにおけるCTGFやaSMA発現、TECにおけるCTGF発現はいずれも抑制された。
（考察）本研究により、MRTFファミリーは腎線維化進展機序に関与することが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Relationship between autoantibodies to erythropoietin receptor and renal outcome in patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis (2020)
  • Author(s): Tran Trang Thi Thu、Hara Akinori、Kitagawa Kiyoki、Kitajima Shinji、Toyama Tadashi、Iwata Yasunori、Sakai Norihiko、Shimizu Miho、Kaneko Shuichi、Furuichi Kengo、Wada Takashi
  • Journal Title: Biomarkers Volume: 25 Pages: 194～200
  • DOI: 10.1080/1354750X.2020.1727014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Collagen adhesion gene is associated with bloodstream infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (2020)
  • Author(s): Iwata Yasunori、Satou Kenji、Furuichi Kengo、Yoneda Ikuko、et al.
  • Journal Title: International Journal of Infectious Diseases Volume: 91 Pages: 22～31
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2019.11.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The involvement of autotaxin in renal interstitial fibrosis through regulation of fibroblast functions and induction of vascular leakage (2019)
  • Author(s): Sakai Norihiko、Bain Gretchen、Furuichi Kengo、Iwata Yasunori、Nakamura Miki、Hara Akinori、Kitajima Shinji、Sagara Akihiro、Miyake Taito、Toyama Tadashi、Sato Koichi、Nakagawa Shiori、Shimizu Miho、Kaneko Shuichi、Wada Takashi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: 7414
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43576-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] The involvement of cytoskeleton-dependent signaling pathway mediated by biological substances in the pathogenesis of organ fibrosis (2019)
  • Author(s): Norihiko Sakai, Takashi Wada
  • Organizer: 日本腎臓学会
• [Presentation] がん治療による薬剤性腎障害 －２つのガイドラインをふまえて－ (2019)
  • Author(s): 坂井宣彦、和田隆志
  • Organizer: 日本腎臓学会
• [Presentation] Regulation of renal fibroblast function by MRTF-focal adhesion in response to TGF-b1 (2019)
  • Author(s): Norihiko Sakai, Koichi Sato, Hisayuki Ogura, Taro Miyagawa, Shinji Kitajima, Tadashi Toyama, Akinori Hara, Yasunori Iwata, Miho Shimizu, Kengo Furuichi, Takashi Wada
  • Organizer: アメリカ腎臓学会
  • Int'l Joint Research