2018 Fiscal Year Research-status Report
TDP-43量制御の脆弱性に着目した、核酸医薬によるALS治療戦略の検証
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17K09751
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
須貝 章弘 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (70758903)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石原 智彦 新潟大学, 脳研究所, 助教 (70612232)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43 / アンチセンスオリゴ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、TDP-43量制御の脆弱性に着目した筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態仮説と、これに基づいた治療戦略の検証を目的としている。これまでに明らかにしたTDP-43自己発現量制御機構をもとにしたin silico モデルを用い、本症のTDP-43動態を検討した結果、選択的スプライシング効率を亢進させることにより、核内TDP-43消失や細胞質内TDP-43凝集といったALS病態を改善し得ることが予測された。本研究では、TDP-43病理をもつALSモデルを用い本仮説を立証し、治療戦略を確立することを目的にしている。
当該年度においては、この前提となるTDP-43発現異常のメカニズムをTDP-43変異を有するモデルで検討した結果、TDP-43 mRNAのプロセッシングと、他のALS関連RNA結合タンパク質との関連を見出し、これらのRNA結合タンパク質との変化した相互作用がTDP-43自己調節を破壊することを明らかにした。
さらに本仮説に則った治療戦略の検証実験を進めるにあたり、まず、これまでに見出したTDP-43選択的スプライシングを亢進させるアンチセンスオリゴを成体マウスの髄腔内に腰椎穿刺で毒性なく投与する方法を確立した。アンチセンスオリゴの投与時期の検証、反復投与が可能なことを確認した。
次に、運動ニューロン特異的にプロテアソーム機能を破壊したTDP-43が蓄積するモデルマウスを用い、概念的な検証実験を行うための準備を重ねている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
成体マウスへのアンチセンス核酸の髄腔内投与の方法と投与時期が確立し、これも検体数を増やし、表現型の解析を始めている。また運動ニューロン特異的にプロテアソーム機能を破壊したモデルマウスとTDP-43ヘテロノックインマウスの掛け合わせが順調に進み、表現系の解析を施行中である。これらは進捗は当初の予定に概ね合致している。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の予定通り、モデルマウスの表現型の解析を進める。一部は当初の予測した結果が出始めているため、この機序を解明するための、生化学的な分析を詰める。また、予想外の結果も一部あり、これに関して発展的な仮説を立案しているところであり、これを証明するための、予備実験を進める。
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| Causes of Carryover |
実験動物モデルの構築は、概ね順調に進んでいるが、当初に予定していたモデル動物の生化学的な検証実験については、当該年度は予備実験にとどまったために、次年度使用額が発生した。モデル動物数をより増やした本実験は、次年度に進める予定になっており、そのための試薬費とマウス管理費用等に使用する。
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Research Products
(2 results)
