2019 Fiscal Year Research-status Report
Therapeutic targets for multiple system atrophy
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17K09770
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| Research Institution | Tokoha University |
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Principal Investigator |
矢澤 生 常葉大学, 保健医療学部, 教授 (20312217)
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2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 神経変性疾患 / 多系統萎縮症 / シヌクレイン / オリゴデンドロサイト / 分子間相互作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
シヌクレイノパシーの病理解剖組織の解析による神経変性の機序の検討を行い、多系統萎縮症(MSA)ではシヌクレイン(Syn)の蓄積は他の疾患とは異なり、Synがグリア細胞に蓄積することが発病の契機となることが示唆された。この結果をもとに、遺伝子改変マウスの中枢神経においてSynを特定のグリア細胞に強制発現することにより、二次性に神経細胞が脱落する多系統萎縮症モデルマウスを開発した。MSAモデルやその脳組織細胞による初代培養細胞を使い、モデルマウス中枢神経においてオリゴデンドロサイト特異的なSynの蓄積から、二次性の神経細胞のSyn発現上昇を誘導すること、及びオリゴデンドロサイトと神経細胞間の相互作用にシスタチンCが関わることを見出した。さらに、神経細胞内に蓄積するSynはオリゴデンドロサイトの成熟が関わることがわかり、神経細胞内Syn発現誘導タンパク質であるシスタチンCの増加を介して影響を与えることから、Syn蓄積の根本的な原因になる可能性がある。したがって、オリゴデンドロサイトの成熟に関わるSyn蓄積効果を制御することは、多系統萎縮症における神経細胞のSyn蓄積を制御する可能性がある。本年度はオリゴデンドロサイトの成熟に関与する化合物の探索と開発を行った。具体的には目的とするリード化合物の同定に成功したが、臨床応用を目指して動物個体への投与を検討し、候補化合物の課題を見出した。中枢神経だけに作用する化合物の特定を進めると共に、より効果的なSyn蓄積抑制する化合物の機序を解析した。さらに、培養細胞モデルではオリゴデンドロサイトの分化が神経細胞のSyn蓄積に関与し、オリゴデンドロサイト前駆細胞の役割について検討した。今後さらにオリゴデンドロサイトの分化に影響する化合物および直接的な細胞移植法を用いて、Syn蓄積を抑制するの新たな治療方法の開発を試みる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当該研究者の研究環境が変化して、研究対象を細胞系へ変更した。また、動物個体の評価を研究課題に新たに設定して、動物の運動性の解析を進めている。この解析から、シヌクレイン蓄積を抑制して、運動機能を回復させることを指標にして、化合物の効果を判定する。
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| Strategy for Future Research Activity |
コロナウィルスによる影響で、マウス個体の輸送や遺伝子導入した培養細胞の搬送が遅れている。また、マウスの飼育環境にも影響を与えていることから、着実に時間をかけて研究を進めて、正確なデータを取る工夫をする。
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| Causes of Carryover |
所属変更とコロナウイルスによる研究活動の遅延、具体的には動物搬送や遺伝子導入細胞の搬送の遅れによる。
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