Therapeutic development based on factors affecting progression and prognosis of amyotrophic lateral sclerosis

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K09778
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 熱田 直樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90547457)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 亮一 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (80723030) ; 藤内 玄規 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (00748353) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566) ; 祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (20148315)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / 予後因子

Outline of Annual Research Achievements

KIF5A遺伝子内の日本人におけるvariantの頻度を次世代シークエンサーを用いて検討した。807例の孤発性ALS患者において、loss of function variantを1例（0.12％）に認めた。
52例のALS患者において、髄液中のAsymmetric dimethyl L-arginine (ADMA)、L-arginineの測定を行った。ALSの病態には複数のRNA結合タンパクが関わっていると考えられているが、アルギニンのメチル化はそれらの共通する翻訳語修飾（posttranslational modification）の一つである。ADMA/L-arginine比と測定時点以降の生存期間（死亡または永続的人工換気導入まで）との関連を調べると、有意にADMA/L-arginine比が大きいほど予後不良であることが示された。
孤発性ALS患者1241例において、SNPアレイデータを用いた解析により、強く孤発性ALS患者の生存期間（予後）と関連するSNPsを2領域に見出した。これらSNPsと関連する遺伝子発現の解析を患者由来不死化細胞を用いて行った。
気管切開を用いた人工換気（tracheostomy invasive ventilation: TIV）療法がALS患者の生存期間に与える影響への検証を行った。TIV導入群190名、TIV非導入群1093名を対象として、年齢、性別、発症病型、家族歴の有無、経管栄養の有無、リルゾールの有無、NIVの有無・改訂El Escorial診断基準適合度をパラメーターとして傾向スコアマッチングを行い、導入群184名、非導入群184名を抽出し、比較検討した。TIV療法は約7年間ALS患者の生存期間を延長していることが示され、特に若年発症では長期の生存を得られる可能性が高いことが示された。

Research Products

• [Journal Article] ALS is a multistep process in South Korean, Japanese, and Australian patients. (2020)
  • Author(s): Vucic S, Higashihara M, Sobue G, Atsuta N, Doi Y, Kuwabara S, Kim SH, Kim I, Oh KW, Park J, Kim EM, Talman P, Menon P, Kiernan MC; PACTALS Consortium.
  • Journal Title: Neurology Volume: 94 Pages: e1657-e1663
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000009015.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cognitive and Behavioral Status in Japanese ALS Patients: A Multicenter Study (2020)
  • Author(s): Watanabe Y, Raaphorst J, Izumi Y, Yoshino H, Ito S, Adachi T, Takigawa H, Masuda M, Atsuta N, et al.
  • Journal Title: J Neurol Volume: 267 Pages: 1321-1330
  • DOI: 10.1007/s00415-019-09655-9.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients Undergoing Tracheostomy Invasive Ventilation Therapy in Japan (2020)
  • Author(s): Hayashi N, Atsuta N, Yokoi D, Nakamura R, Nakatochi M, Katsuno M, Izumi Y, Kanai K, Hattori N, Taniguchi A, Morita M, Kano O, Shibuya K, Kuwabara S, Suzuki N, Aoki M, Aiba I, Mizoguchi K, Oda M, Kaji R, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry Volume: 91 Pages: 285-290
  • DOI: 10.1136/jnnp-2019-322213.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Semantic Deficits in ALS Related to Right Lingual/Fusiform Gyrus Network Involvement (2019)
  • Author(s): Ogura A, Watanabe H, Kawabata K, Ohdake R, Tanaka Y, Masuda M, Kato T, Imai K, Yokoi T, Hara K, Bagarinao E, Riku Y, Nakamura R, Kawai Y, Nakatochi M, Atsuta N, Katsuno M, Sobue G.
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 47 Pages: 506-517
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.08.022.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increase of Arginine Dimethylation Correlates With the Progression and Prognosis of ALS (2019)
  • Author(s): Ikenaka K, Atsuta N, Maeda Y, Hotta Y, Nakamura R, Kawai K, Yokoi D, Hirakawa A, Taniguchi A, Morita M, Mizoguchi K, Mochizuki H, Kimura K, Katsuno M, Sobue G.
  • Journal Title: Neurology Volume: 92 Pages: e1868-e1877
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000007311.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Role of Patient Registry in the Care and Therapeutic Development for Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis: JaCALS (2019)
  • Author(s): Atsuta N, Nakamura R, Hayashi N, Tohnai G, Katsuno M, Sobue G.
  • Journal Title: Brain Nerve. Volume: 71 Pages: 1215-1225
  • DOI: 10.11477/mf.1416201431.
• [Presentation] Prognosis and clinical features of ALS patients in Japan (2019)
  • Author(s): Naoki Atsuta
  • Organizer: 30th International Symposium on ALS/MND
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ALS患者の生存期間に与える非侵襲的換気補助療法の影響―レジストリを用いた解析 (2019)
  • Author(s): 熱田直樹
  • Organizer: 第60回日本神経学会学術大会