2018 Fiscal Year Research-status Report
１型糖尿病における膵β細胞特異的破壊の機序解明と新規バイオマーカーの探索
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17K09852
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062)
川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185)
馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837)
廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851)
伊藤 裕進 近畿大学, 医学部, 講師 (20460850) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | １型糖尿病 / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1)ヒトにおける膵島破壊に関わる疾患感受性遺伝子の探索：１型糖尿病濃厚発症家系を7家系集積し、全エクソームシーケンス解析をおこなうことで候補遺伝子変異の探索をおこなった。そのうち1家系における変異が欧米白人には欠損し日本人特有の変異であること、孤発例日本人１型糖尿病の発症とも関連していることを見いだし（リスクアリル頻度：患者群6.1% vs 対照群0.7％、p<0.0003, オッズ比9.07、95％CI3.05-26.93）、また複数の家系に共通して1型糖尿病の発症に関与する遺伝子領域を連鎖解析にて同定し、その成果について第61回日本糖尿病学会年次学術集会シンポジウム5．1型糖尿病研究の最前線 －多様化する病態と診断上の課題－、「1型糖尿病の遺伝素因 Genetic factors of type 1 diabetes」 （東京、2018.5．24）にて口演発表をおこなった。その後、更に2家系の1型糖尿病濃厚発症家系を新規に見いだし、日本人に特有の膵島破壊に関わる遺伝素因の解明を進行中である。
2)マウスを用いた膵島破壊修飾モデルの作出：Mafa遺伝子ノックアウトNODマウスを作出し、8週齢における膵島炎スコアを検討した結果、ノックアウトマウスにて有意に膵島炎スコアが高いことを見いだした。さらに１型糖尿病の累積発症率を検討中である。
3)膵島破壊の新規バイオマーカーの探索：1型糖尿病19名、2型糖尿病6名、膵性糖尿病4名、バセドウ病6名の血漿サンプルの集積を完了し、このうち自己免疫性１型糖尿病（インスリン分泌能微小残存）、自己免疫性１型糖尿病（インスリン分泌完全枯渇）、２型糖尿病（インスリン非依存状態）において、miRNA解析をおこなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1)については、濃厚発症家系の集積は順調に進行し、次世代シーケンサーを駆使して変異解析を行うアプローチが効果を上げ、１家系における候補遺伝子変異の同定をおこなった。さらに孤発例においても同遺伝子変異が関連している結果を得ている。さらに家系間に共通する遺伝子領域を新たに同定しており、想定以上に順調に進行しているといえる。
2)については、遺伝子欠損モデル動物の作出に成功し表現型解析として膵島炎スコアが促進するモデルであることが判明し、糖尿病発症率の検討が進んでおり、おおむね順調に進展している。
3）については、症例集積が初期の目標に達し、1型糖尿病（インスリン分泌微小残存、完全枯渇）、２型糖尿病のmiRNA解析が進行中であり、おおむね順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）については更に１型糖尿病濃厚発症家系の集積を継続しており全部で９家系のDNAサンプル集積が修了している。今後はエクソーム解析を随時行いさらなる候補遺伝子変異の絞り込みを行う予定である。
２）についてこれまでの解析を継続し表現型解析をおこなう。
３）１型糖尿病、２型糖尿病の血漿サンプルにおけるmiRNA解析のスクリーニング結果から、膵β細胞特異的破壊の新たな指標となりうる新規バイオマーカーの選定作業をおこない、検証作業に移行する。
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[Journal Article] Genome-Wide Association Study Confirming a Strong Effect of HLA and Identifying Variants in CSAD/lnc-ITGB7-1 on Chromosome 12q13.13 Associated With Susceptibility to Fulminant Type 1 Diabetes.2019
Author(s)
Kawabata Y, Nishida N, Awata T, Kawasaki E, Imagawa A, Shimada A, Osawa H, Tanaka S, Takahashi K, Nagata M, Yasuda H, Uchigata Y, Kajio H, Makino H, Yasuda K, Kobayashi T, Hanafusa T, Tokunaga K, Ikegami H.
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Journal Title
Diabetes
Volume: 68
Pages: 665-675
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Characteristics and clinical course of type 1 diabetes mellitus related to anti-programmed cell death-1 therapy.2018
Author(s)
Baden MY, Imagawa A, Abiru N, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Oikawa Y, Osawa H, Kajio H, Kawasaki E, Kawabata Y, Kozawa J, Shimada A, Takahashi K, Tanaka S, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kobayashi T, Hanafusa T
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Journal Title
Diabetol Int.
Volume: 10
Pages: 58-66
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the pancreas of fulminant type 1 diabetes.2018
Author(s)
Tokunaga A, Imagawa A, Nishio H, Hayata S, Shimomura I, Abiru N, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Oikawa Y, Osawa H, Kajio H, Kawasaki E, Kawabata Y, Kozawa J, Shimada A, Takahashi K, Tanaka S, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kobayashi T, Hanafusa T
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Journal Title
Diabetol Int.
Volume: 12
Pages: 257-265
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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