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2018 Fiscal Year Research-status Report

1型糖尿病における膵β細胞特異的破壊の機序解明と新規バイオマーカーの探索

Research Project

Project/Area Number 17K09852
Research InstitutionKindai University

Principal Investigator

能宗 伸輔  近畿大学, 医学部, 講師 (90460849)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 池上 博司  近畿大学, 医学部, 教授 (20221062)
川畑 由美子  近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185)
馬場谷 成  近畿大学, 医学部, 講師 (10449837)
廣峰 義久  近畿大学, 医学部, 講師 (30460851)
伊藤 裕進  近畿大学, 医学部, 講師 (20460850) [Withdrawn]
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords1型糖尿病 / バイオマーカー
Outline of Annual Research Achievements

1)ヒトにおける膵島破壊に関わる疾患感受性遺伝子の探索:1型糖尿病濃厚発症家系を7家系集積し、全エクソームシーケンス解析をおこなうことで候補遺伝子変異の探索をおこなった。そのうち1家系における変異が欧米白人には欠損し日本人特有の変異であること、孤発例日本人1型糖尿病の発症とも関連していることを見いだし(リスクアリル頻度:患者群6.1% vs 対照群0.7%、p<0.0003, オッズ比9.07、95%CI3.05-26.93)、また複数の家系に共通して1型糖尿病の発症に関与する遺伝子領域を連鎖解析にて同定し、その成果について第61回日本糖尿病学会年次学術集会シンポジウム5.1型糖尿病研究の最前線 -多様化する病態と診断上の課題-、「1型糖尿病の遺伝素因 Genetic factors of type 1 diabetes」 (東京、2018.5.24)にて口演発表をおこなった。その後、更に2家系の1型糖尿病濃厚発症家系を新規に見いだし、日本人に特有の膵島破壊に関わる遺伝素因の解明を進行中である。
2)マウスを用いた膵島破壊修飾モデルの作出:Mafa遺伝子ノックアウトNODマウスを作出し、8週齢における膵島炎スコアを検討した結果、ノックアウトマウスにて有意に膵島炎スコアが高いことを見いだした。さらに1型糖尿病の累積発症率を検討中である。
3)膵島破壊の新規バイオマーカーの探索:1型糖尿病19名、2型糖尿病6名、膵性糖尿病4名、バセドウ病6名の血漿サンプルの集積を完了し、このうち自己免疫性1型糖尿病(インスリン分泌能微小残存)、自己免疫性1型糖尿病(インスリン分泌完全枯渇)、2型糖尿病(インスリン非依存状態)において、miRNA解析をおこなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1)については、濃厚発症家系の集積は順調に進行し、次世代シーケンサーを駆使して変異解析を行うアプローチが効果を上げ、1家系における候補遺伝子変異の同定をおこなった。さらに孤発例においても同遺伝子変異が関連している結果を得ている。さらに家系間に共通する遺伝子領域を新たに同定しており、想定以上に順調に進行しているといえる。
2)については、遺伝子欠損モデル動物の作出に成功し表現型解析として膵島炎スコアが促進するモデルであることが判明し、糖尿病発症率の検討が進んでおり、おおむね順調に進展している。
3)については、症例集積が初期の目標に達し、1型糖尿病(インスリン分泌微小残存、完全枯渇)、2型糖尿病のmiRNA解析が進行中であり、おおむね順調に進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

1)については更に1型糖尿病濃厚発症家系の集積を継続しており全部で9家系のDNAサンプル集積が修了している。今後はエクソーム解析を随時行いさらなる候補遺伝子変異の絞り込みを行う予定である。
2)についてこれまでの解析を継続し表現型解析をおこなう。
3)1型糖尿病、2型糖尿病の血漿サンプルにおけるmiRNA解析のスクリーニング結果から、膵β細胞特異的破壊の新たな指標となりうる新規バイオマーカーの選定作業をおこない、検証作業に移行する。

  • Research Products

    (18 results)

All 2019 2018

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 1 results) Book (5 results)

  • [Journal Article] Fulminant type 1 diabetes associated with Isolated ACTH deficiency induced by anti-programmed cell death 1 antibody-insight into the pathogenesis of autoimmune endocrinopathy.2019

    • Author(s)
      Okahata S, Sakamoto K, Mitsumatsu T, Kondo Y, Noso S, Ikegami H, Shiba T
    • Journal Title

      Endocr J.

      Volume: 10 Pages: 295-300

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ18-0328.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Genome-Wide Association Study Confirming a Strong Effect of HLA and Identifying Variants in CSAD/lnc-ITGB7-1 on Chromosome 12q13.13 Associated With Susceptibility to Fulminant Type 1 Diabetes.2019

    • Author(s)
      Kawabata Y, Nishida N, Awata T, Kawasaki E, Imagawa A, Shimada A, Osawa H, Tanaka S, Takahashi K, Nagata M, Yasuda H, Uchigata Y, Kajio H, Makino H, Yasuda K, Kobayashi T, Hanafusa T, Tokunaga K, Ikegami H.
    • Journal Title

      Diabetes

      Volume: 68 Pages: 665-675

    • DOI

      doi: 10.2337/db18-0314.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Verification That Mouse Chromosome 14 Is Responsible for Susceptibility to Streptozotocin in NSY Mice.2018

    • Author(s)
      Babaya N, Ueda H, Noso S, Hiromine Y, Itoi-Babaya M, Kobayashi M, Fujisawa T, Ikegami H.
    • Journal Title

      Int J Endocrinol.

      Volume: 21 Pages: 7654979

    • DOI

      doi: 10.1155/2018/7654979.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Early-Onset Diabetes Mellitus in a Patient With a Chromosome 13q34qter Microdeletion Including IRS2.2018

    • Author(s)
      Babaya N, Noso S, Hiromine Y, Ito H, Taketomo Y, Yamamoto T, Kawabata Y, Ikegami H.
    • Journal Title

      J Endocr Soc.

      Volume: 11 Pages: 1207-1213

    • DOI

      doi: 10.1210/js.2018-00175.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Insulin deficiency with and without glucagon: A comparative study between total pancreatectomy and type 1 diabetes.2018

    • Author(s)
      Niwano F, Hiromine Y, Noso S, Babaya N, Ito H, Yasutake S, Matsumoto I, Takeyama Y, Kawabata Y, Ikegami H.
    • Journal Title

      J Diabetes Investig.

      Volume: 9 Pages: 1084-1090

    • DOI

      doi: 10.1111/jdi.12799.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Characteristics and clinical course of type 1 diabetes mellitus related to anti-programmed cell death-1 therapy.2018

    • Author(s)
      Baden MY, Imagawa A, Abiru N, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Oikawa Y, Osawa H, Kajio H, Kawasaki E, Kawabata Y, Kozawa J, Shimada A, Takahashi K, Tanaka S, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kobayashi T, Hanafusa T
    • Journal Title

      Diabetol Int.

      Volume: 10 Pages: 58-66

    • DOI

      doi: 10.1007/s13340-018-0362-2.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the pancreas of fulminant type 1 diabetes.2018

    • Author(s)
      Tokunaga A, Imagawa A, Nishio H, Hayata S, Shimomura I, Abiru N, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Oikawa Y, Osawa H, Kajio H, Kawasaki E, Kawabata Y, Kozawa J, Shimada A, Takahashi K, Tanaka S, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kobayashi T, Hanafusa T
    • Journal Title

      Diabetol Int.

      Volume: 12 Pages: 257-265

    • DOI

      doi: 10.1007/s13340-018-0355-1.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] シンポジウム5.1型糖尿病研究の最前線 ー多様化する病態と診断上の課題 「1型糖尿病の遺伝素因 Genetic Factors of Type 1 Diabetes」2018

    • Author(s)
      能宗伸輔、川畑由美子、池上博司
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] シンポジウム5.1型糖尿病研究の最前線 ー多様化する病態と診断上の課題 「1型糖尿病の遺伝素因 Genetic Factors of Type 1 Diabetes」2018

    • Author(s)
      川﨑英二、及川洋一、福井智康、今川彰久、中條大輔、梶尾裕、阿比留教生、粟田卓也、池上博司、内潟安子、大澤春彦、川畑由美子、小澤純二、島田朗、高橋和眞、田中昌一郎、永淵正法、三浦順之助、安田和基、安田尚史、花房俊昭、小林哲郎
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] 日本人1型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開(TIDE-J)(第6報)2018

    • Author(s)
      中條大輔、今川彰久、安田和基、阿比留教生、粟田卓也、池上博司、岩橋博見、及川洋一、大澤春彦、香月健志、金重勝博、川﨑英二、島田朗、高橋和眞、長澤幹、福井智康、安田尚史、春日雅人、小林哲郎、花房俊昭、梶尾裕
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] 抗ヒトPD-1抗体投与後に発症する1型糖尿病に関する疫学調査2018

    • Author(s)
      馬殿恵、今川彰久、阿比留教生、粟田卓也、池上博司、内潟安子、及川洋一、大澤春彦、梶尾裕、川﨑英二、川畑由美子、小澤純二、島田朗、高橋和眞、田中昌一郎、中條大輔、永淵正法、福井智康、三浦順之助、安田和基、安田尚史、小林哲郎、花房俊昭
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] 1型糖尿病におけるカーボカウント:糖質インスリン比への体組成の関与2018

    • Author(s)
      安武紗良、廣峰義久、能宗伸輔、馬場谷成、伊藤裕進、庭野史丸、物部圭介、幕谷由佳子、川畑由美子、池上博司
    • Organizer
      第115回日本内科学会総会・講演会
  • [Presentation] Keynote lecture: Pathogenesis and treatment of insulin-dependent state2018

    • Author(s)
      Hiroshi Ikegami
    • Organizer
      2018 中国西京糖尿病内分泌学術年会
    • Invited
  • [Book] 糖尿病 最新の治療2019-20212019

    • Author(s)
      廣峰義久、池上博司
    • Total Pages
      337
    • Publisher
      南江堂
  • [Book] 糖尿病の病態生理イラスト図鑑 病気のしくみ・合併症・治療による変化がわかる2019

    • Author(s)
      廣峰義久、池上博司
    • Total Pages
      240
    • Publisher
      メディカ出版
  • [Book] 糖尿病治療のニューパラダイム第4巻 糖尿病に合併する病態とその治療2019

    • Author(s)
      加来浩平、宇都宮一典、綿田裕孝、松田昌文、池上博司
    • Total Pages
      271
    • Publisher
      医薬ジャーナル誌
  • [Book] 最新 多因子遺伝性疾患研究と遺伝カウンセリング2018

    • Author(s)
      馬場谷成、池上博司
    • Total Pages
      300
    • Publisher
      メディカルドゥ
  • [Book] 今日の治療指針 2018年版2018

    • Author(s)
      川畑由美子
    • Total Pages
      2066
    • Publisher
      医学書院

URL: 

Published: 2019-12-27  

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