• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2017 Fiscal Year Research-status Report

マクロファージのmRNAスプライシングを標的とした生活習慣病治療戦略の構築

Research Project

Project/Area Number 17K09869
Research InstitutionShowa University

Principal Investigator

宮崎 章  昭和大学, 医学部, 教授 (70253721)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsマクロファージ / カルパイン-6 / mRNAスプライシング
Outline of Annual Research Achievements

脳卒中・心血管疾患の原因疾患である動脈硬化症の克服は世界的にみても喫緊の課題である。マクロファージコレステロール貯留は動脈硬化病変形成で閾値となるステップであるが、同機構を標的とした治療は実用化されておらず、コレステロール代謝制御機構にかかる概念の刷新が求められる。我々ははこれまでに、動脈硬化症を制御する極めて独特な機構として、細胞内プロテアーゼ「カルパイン」ファミリーを検証してきた。この中で、非プロテアーゼ型「カルパイン-6」がCWC22/pre-mRNA成熟機構に干渉し、動脈硬化症を増悪化に導くことを解明した(J Clin Invest, 2016)。分子機構としては、カルパイン-6がマクロファージの受容体非依存的な「飲作用」経路を介してnative LDLの取込みを促進し、コレステロール貯留を増加させることを解明した。
当該年度の研究によって、正常マウス脂肪組織の間質にはマクロファージの浸潤がみられ、脂肪組織内のマクロファージはカルパイン-6を発現していることが明らかとなった。カルパイン-6欠損マウスの脂肪間質を用いた次世代シーケンス解析により、カルパイン-6欠損によりスプライソソーム(pre-mRNA成熟関連機構)、エンドサイトーシス、ファゴサイトーシス機構に有意な変化が検出された。また、リポタンパク質受容体ならびに複数のRabファミリー分子を含む細胞内小胞輸送関連分子に顕著なスプライスバリアントの発現変動が検出された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

カルパイン-6の下流に位置するスプライスバリアントがいくつか検出され、動脈硬化症やその他の炎症生疾患との関連が注目される。

Strategy for Future Research Activity

当該年度の研究においては、脂肪組織間質を研究材料としてカルパイン-6欠損によるスプライスバリアントの解析を行ってきたが、次年度は動脈硬化モデルマウスの大動脈を用いてスプライスバリアントの解析を行う。これらのスプライスバリアント数種について、サイトカインでM1/M2サブセットに分化させたマウス骨髄由来マクロファージにおける発現量を定量する。これにより、動脈硬化原性のM1マクロファージで有意なスプライスバリアントを決定する。このスプライスバリアントを培養マクロファージに発現導入し、コレステロール取込み機構、死細胞の貪食能(エフェロサイトーシス)、アポA-1によるコレステロール搬出能など、動脈硬化に関連した細胞機能を検討する。

  • Research Products

    (10 results)

All 2018 2017

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Dysregulation of calpain proteolytic systems underlies degenerative vascular disorders.2018

    • Author(s)
      Miyazaki T, Miyazaki A.
    • Journal Title

      Journal of Atherosclerosis and Thrombosis

      Volume: 25 Pages: 1-15

    • DOI

      10.5551/jat.RV17008.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The impact of stromal Hic-5 on the tumorigenesis of colorectal cancer through lysyl oxidase induction and stromal remodeling.2018

    • Author(s)
      Omoto T, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Orimo A, Ohnishi K, Yoshihara K, Miyauchi A, Li S, Gao L, Umemoto T, Tanaka J, Nakahara K, Takeya M, Ishida F, Kudo SE, Haraguchi S, Miyazaki T, Miyazaki A.
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 37 Pages: 1205-1219

    • DOI

      10.1038/s41388-017-0033-y.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression of steroidogenic enzymes and metabolism of steroids in COS-7 cells known as non-steroidogenic cells.2018

    • Author(s)
      Nozaki M, Hraraguchi S, Miyazaki T, Shigeta D, Kano N, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Minakami H, Miyazaki A, Tsutsui K.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 8 Pages: 2167

    • DOI

      10.1038/s41598-018-20226-2.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Emerging roles of calpain proteolytic systems in macrophage cholesterol handling.2017

    • Author(s)
      Miyazaki T, Miyazaki A.
    • Journal Title

      Cellular and Molecular Life Sciences

      Volume: 74 Pages: 3011-3021

    • DOI

      10.1007/s00018-017-2528-7.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Defective protein catabolism in atherosclerotic vascular inflammation.2017

    • Author(s)
      Miyazaki T, Miyazaki A.
    • Journal Title

      Frontiers in Cardiovascular Medicine

      Volume: 4 Pages: 79

    • DOI

      10.3389/fcvm.2017.00079.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 動脈硬化病変マクロファージの飲作用を介したLDLコレステロール取込み機構2017

    • Author(s)
      宮崎 拓郎、雷 小峰、金山 朱里、宮崎 章
    • Organizer
      第59回日本脂質生化学会
  • [Presentation] カルパインファミリーは動脈硬化病変を制御する2017

    • Author(s)
      宮崎 拓郎、礪波一夫、秦勝志、相内敏弘、大西紘二、雷小峰、金山朱里、竹屋元裕、板部洋之、反町 洋之、栗原裕基、宮崎章
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • [Presentation] 光環境は松果体アロプレグナノロンを介して脳の発達へ影響を及ぼす2017

    • Author(s)
      原口省吾、橘哲也、徳元俊伸、松田恒平、宮崎章、筒井和義
    • Organizer
      第42回日本比較内分泌学会大会
  • [Presentation] 加齢に伴う皮膚のステロイド濃度と局在の変化2017

    • Author(s)
      原口省吾、杉浦悠毅、末松誠、宮崎章
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • [Presentation] Hydrogen peroxide-inducible clone 5 deficiency enhanced the pathogenesis of thoracic aortic aneurysm in Marfan syndrome2017

    • Author(s)
      雷小峰、金山朱里、宮崎拓郎、原口省吾、宮崎章
    • Organizer
      第25回日本血管生物医学会学術集会

URL: 

Published: 2018-12-17  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi