2018 Fiscal Year Research-status Report
Mitochondrial dynamics regulating energy metabolism and chronic inflammation.
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17K09885
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
野村 政壽 久留米大学, 医学部, 教授 (30315080)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ミトコンドリアダイナミクス / マクロファージ / 小胞体ストレス / 糖尿病 / Drp1 / Mff / 非アルコール性脂肪肝炎 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリアダイナミクスがミトコンドリア自身の品質管理のみならず、エネルギー代謝や、自然免疫を介する慢性炎症に関与すること、そしてその制御機構を明らかにすることを目的に、肝臓に加え、今年度はマクロファージにも焦点を当て、DRP1およびMFFの機能解析を進めた。
①小胞体ストレスを介したエネルギー代謝恒常性維持機構 Drp1LiKO初代培養肝細胞において、Fluo4を用いたCa2+イメージングにて、グルコース応答性の小胞体からのCa2+放出の低下を明らかにし、Drp1を介するミトコンドリアの分裂がミトコンドリア-小胞体間のCa2+恒常性に不可欠であることを明らかにした。過栄養などの代謝ストレスに応じてミトコンドリアは分裂する。このミトコンドリア分裂が障害されれば、小胞体からのCa2+放出が低下し、小胞体ストレスが惹起されることを明らかにした。またその結果として細胞内のCa2+濃度が低下し、細胞本来の機能も低下することが示唆された。
②自然免疫、オートファジーを介する慢性炎症惹起機構 1) 自然免疫応答制御：Drp1LiKOマウスにLPSを腹腔内投与すると、NLRP3インフラマソーム/NFκB 経路を介した炎症性サイトカイン産生が著明に亢進することを明らかにした。すなわち、ミトコンドリアの分裂は抗炎症に働くことが示唆された。2) オートファジー制御：高脂肪食飼育下の野生型マウス肝組織においてみられるオートファジーが、Drp1LiKOでは見られない。ミトコンドリア分裂はオートファゴソームの形成に不可欠であることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度の到達目標をほぼ達成できている。
①小胞体ストレスを介したエネルギー代謝恒常性維持機構：これまでに肝細胞特異的Drp1欠損マウス (Drp1LiKO)ではMAMの減少、小胞体の形態異常（膨化、短縮）がみられ、高脂肪食負荷でUnfolded protein response (UPR) が誘導され、PERK-eIF2a-Atf4経路の活性化しFGF21の増加がみられることを明らかにしている。またDrp1LiKO初代培養肝細胞において、Caイメージングにて小胞体ストレス惹起機構を明らかにした。今年度はリピドローム解析を行い、Drp1LiKOマウス肝組織のリン脂質解析でPC/PE比の低下が見られることを明らかにした。細胞膜を構成するリン脂質合成において、ミトコンドリア分裂が不可欠であることが示された。
②自然免疫、オートファジーを介する慢性炎症惹起機構
MffLiKOマウスに高脂肪食負荷をかけると、野生型マウスと比較し著明な脂肪肝、炎症（マクロファージ浸潤）、線維化がみられることを明らかにしたが、小胞体ストレスは惹起されない。Drp1のミトコンドリア外膜上の受容体にはMffの他、Mid49、Mid51が代償性に機能している可能性が示唆される。
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| Strategy for Future Research Activity |
①エネルギー代謝恒常性維持機構の解明に向け、Drp1LiKOおよびMffLiKOマウスの個体レベルでの解析を進める。高脂肪食負荷時、絶食時におけるDrp1、Mffを含めたミトコンドリアダイナミクス関連蛋白の発現を解析し、エネルギー代謝の日内リズムとの関連を明らかにする。②慢性炎症惹起機構の解明に向け、ATPシグナルとミトコンドリアダイナミクスとのクロストークをDrp1LiKOおよびMffLiKO初代肝細胞を用いて解析する。ミトコンドリアの分裂・融合はエネルギー需要と密接な関係にあることが知られている。またミトコンドリアで産生されたATPは細胞外へ分泌され、炎症を惹起するDAMPsとして作用する。過剰なエネルギーが炎症を惹起するメカニズムを明らかにする。また、ミトコンドリアの分裂はオートファジーに不可欠であることを明らかにしている。マイトファジーは慢性炎症性疾患のみならず、急性肝障害を含め他様々な疾患との関連が示唆されており、その解明は極めて重要である。ミトコンドリアダイナミクスが慢性炎症応答ネットワークの共通の基盤として機能し、生活習慣病をはじめとする慢性炎症性疾患の治療標的となる可能性を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
本年度はほぼ予定どおりの研究を遂行したが、使用を予定していたMff抗体の購入を次年度に延期した。研究計画全体に遅延はなく、速やかに購入し研究を遂行予定である。
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[Journal Article] A High-Fat/High-Sucrose Diet Induces WNT4 Expression in Mouse Pancreatic β-cells.2019
Author(s)
Kurita Y, Ohki T, Soejima E, Yuan X, Kakino S, Wada N, Hashinaga T, Nakayama H, Tani J, Tajiri Y, Hiromatsu Y, Yamada K, Nomura M.
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Journal Title
Kurume Med J
Volume: 65
Pages: 55, 62
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Ad4BP/SF-1 regulates cholesterol synthesis to boost the production of steroids.2018
Author(s)
Baba T, Otake H, Inoue M, Sato T, Ishihara Y, Moon JY, Tsuchiya M, Miyabayashi K, Ogawa H, Shima Y, Wang L, Sato R, Yamazaki T, Suyama M, Nomura M, Choi MH, Ohkawa Y, Morohashi KI.
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Journal Title
Commun Biol
Volume: 1
Pages: 18
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The ATP Transporter VNUT Mediates Induction of Dectin-1-Triggered Candida Nociception.2018
Author(s)
Maruyama K, Takayama Y, Sugisawa E, Yamanoi Y, Yokawa T, Kondo T, Ishibashi KI, Sahoo BR, Takemura N, Mori Y, Kanemaru H, Kumagai Y, Martino MM, Yoshioka Y, Nishijo H, Tanaka H, Sasaki A, Ohno N, Iwakura Y, Moriyama Y, Nomura M, Akira S, Tominaga M.
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Journal Title
iScience
Volume: 6
Pages: 306, 318
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Dietary inflammatory index and risk of upper aerodigestive tract cancer in Japanese adults.2018
Author(s)
Abe M, Shivappa N, Ito H, Oze I, Abe T, Shimizu Y, Hasegawa Y, Kiyohara C, Nomura M, Ogawa Y, Hebert JR, Matsuo K.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 9
Pages: 24028, 24040
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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