2018 Fiscal Year Research-status Report
臨床症状と遺伝素因に基づくベーチェット病の亜群分類
| Project/Area Number |
17K09990
|
|---|
| Research Institution | Nippon Medical School |
|---|
Principal Investigator |
岳野 光洋 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50236494)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桐野 洋平 横浜市立大学, 医学部, 講師 (50468154)
黒沢 美智子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70245702)
水木 信久 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90336579)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | ベーチェット病 / クラスター分類 / HLA / 腸管症状 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ベーチェット病（B病）の臨床像は多様だが、その症状の出現パターンは必ずしもランダムでなく、一定の傾向が見られる。昨年度の臨床症状発現パターンと性別、年齢の関連解析をさらに進め、本年度は臨床症状、発症年齢、性別にHLA-B51を加えた比較的単純な臨床情報による亜群分類を試みた。
2003～14年の厚労省B病臨床調査個人票新規データを用い、平均罹病期間１年で、ほとんど治療介入を受けてない患者2,111例を対象に年齢、性別、HLAなどの患者背景およびB病各症状を因子として投入し、数量化Ⅲ類法により解析した。その結果、A群：男性、HLA-B51陽性、眼症状、中枢神経病変、B群：発症年齢(30歳未満)、女性、HLA-B51陰性、外陰部潰瘍、C群：皮膚症状(+)、関節炎(+)の3群が抽出された。
次に、罹病期間、治療もさまざまな自験例コホート707例を対象に、臨床症状を因子として、ユークリッド平方距離を用いたWard法による階層的クラスター解析を行った。その結果、I群:主症状主体、 II群:腸管症状と血管症状を有する、III群:神経症状を有する、IV群: 眼症状主体の４群に分類された。患者背景、解析方法が異なるが、厚労省個人票解析のA群は自験例コホートのIIIおよびIV群群と、B群はII群、C群はI群に対応するものと推測された。
以上の成績はB病患者が臨床像によりいくつかの亜群に分類されるという仮説を支持している。また、本研究で得られた亜群を想定すると、女性および腸管病変の増加、眼症状およびHLA-B51陽性者の減少に特徴けられる近年の日本における疫学的変遷を亜群比率の変化としてとらえることができ、その知見は病像の人種差の説明にも応用できる可能性が高い。今後、各亜群特異的な遺伝素因、環境因子を同定し、これらを踏まえたprecision medicine の礎としたい。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度、2003～14年の厚労省B病臨床調査個人票新規申請データよりIRT-ICBD国際分類基準を満たす6627例（男2651例、女3976例、年齢39才[IQR 31-50才]、罹病期間1年[0-4年]）を対象に年齢と症状発現パターンの関連解析を行い、①眼病変は若年で男性優位だが、加齢につれ男女差が消失すること、②皮膚症状、女性の陰部潰瘍、男性の精巣上体炎は性成熟期に高頻度になること、③関節炎、血管病変、腸管病変、神経病変などの副症状は加齢とともに頻度が増加することを明らかにした。加齢に伴う遺伝素因と環境因子の寄与度の変化が症状の発現に関与すしうるという仮説の妥当性が支持された。
今年度は同じデータベースより2,111例を抽出し、年齢、性別、HLAなどの患者背景、口腔内アフタ性潰瘍、陰部潰瘍、皮膚症状、眼症状、関節炎、神経症状、腸管症状、血管症状を項目として、数量化Ⅲ類解析により解析した結果、A群：男性、HLA-B51陽性、眼症状、中枢神経病変、B群：発症年齢(30歳未満)、女性、HLA-B51陰性、外陰部潰瘍、C群：皮膚症状(+)、関節炎(+)の3群が抽出された。
また、自験例コホート、707例をユークリッド平方距離を用いたWard法による階層的クラスター解析を行った結果、I群:主症状主体、 II群:腸管症状と血管症状を有する、III群:神経症状を有する、IV群: 眼症状主体の４群に分類された。各群の性別、HLA-B51頻度などの背景因子の解析結果と合わせ、自験例コホートのI群は厚労省個人票解析のC群に、II群はB群に、IIIおよびIV群はA群対応するものと想定される。
|
| Strategy for Future Research Activity |
これまで、発症間もなく、治療介入がほとんどない厚労省臨床調査個人票新規症例と、実臨床の中でさまざまな罹病期間で、いろいろな治療加入が入った自験例のコホートの二つの性格の異なる患者群を対象に異なる方法で解析し、両群でほぼ矛盾ない臨床亜群が同定された。現在、解析方法をクロスさせて、その確認作業を行っている。
次のステップとして、各臨床亜群における遺伝素因の解析に向け、関係施設の倫理員会申請承認などの準備作業が現在進行中である。遺伝子解析自体は別予算のプロジェトでの試行を予定している。臨床亜群形成に関わる因子を同定できれば、最終目標とする precision medicineへの応用に一歩近づくと思われる。
また、国内の大規模レジストリーの設立とともに、最もB病患者の多いトルコとの国際共同研究の計画も進行中で、長年の課題であったB病臨床像の人種差についても、臨床的亜群と関連遺伝素因を解析していくとこで、一定の回答が得られるものと期待される。
|
| Causes of Carryover |
本来の2019年請求額に、前年度繰金164,994円が加わるが、研究の進行に伴い、国際共同研究の準備を進めており、その会議を行う計画もあり、旅費等に計上する予定である。
|
Research Products
(29 results)
-
[Journal Article] The ocular involvement did not accompany with the genital ulcer or the gastrointestinal symptoms at the early stage of Behcet's disease2019
Author(s)
Suwa A, Horita N, Ishido T, Takeuchi M, Kawagoe T, Shibuya E, Yamane T, Hayashi T, Meguro A, Ishido M, Minegishi K, Yoshimi R, Kirino Y, Kato S, Arimoto J, Fukumoto T, Ishigatsubo Y, Kurosawa M, Kaneko T, Takeno M, Mizuki N.
-
Journal Title
Mod Rheumatol
Volume: 29
Pages: 357-362
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Clinical features of early-stage possible Behcet's disease patients with a variant-type major organ involvement in Japan2019
Author(s)
Suzuki T, Horita N, Takeuchi M, Ishido T, Mizuki Y, Mizuki R, Kawagoe T, Shibuya E, Yuta K, Yamane T, Hayashi T, Meguro A, Ishido M, Minegishi K, Yoshimi R, Kirino Y, Kato S, Arimoto J, Fukumoto T, Ishigatsubo Y, Kurosawa M, Takeno M, Kaneko T, Mizuki N
-
Journal Title
Mod Rheumatol
Volume: 30
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Improvements and Correlations in Oral Ulcers, Disease Activity, and Quality of Life in Behcet’s Syndrome: A Phase III Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study (RELIEF)2019
Author(s)
Hatemi G, Mahr A, Takeno M, Kim DY, Melikoglu M, Cheng S, McCue S, Paris M, Chen M, Yazici Y.
Organizer
American Academy of Dermatology Annual Meeting AAD （Wahsihngon DC）
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Apremilast for Beh&cet’s Syndrome: Results from a Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study in a Japanese Subgroup.2018
Author(s)
Takeno M , Tanaka Y, Knon H, Sugii M, Kishimoto M, Chen S, McCue S, Paris M, Dobasshi H.
Organizer
2018 ACR/ARHP Annual Meeting (Chicago）
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Efficacy of Apremilast for Oral Ulcers Associated with Active Behcet’s Syndrome in a Phase III Study: A Prespecified Analysis By Baseline Patient Demographics and Disease Characteristics.2018
Author(s)
Hatemi G, Mahr A, Takeno M, Kim DY, Melikoglu M, Cheng S, McCue S, Paris M, Chen M, Yazici Y.
Organizer
2018 ACR/ARHP Annual Meeting (Chicago),
Int'l Joint Research
-
-
-
-
[Presentation] Apremilast for oral ulcers in Behcet’s Syndrome: a phase III randomized, double blind,placebo-controlled study (RELIEF)2018
Author(s)
Hatemi G, Mahr A, Takeno M , Kim DY, Melikoglu M, Cheng S, McCue S, Paris M, Chen M, Yazici Y.
Organizer
18th International Conference on Behcet’s Disease (Rotterdam, Netherland)
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Apremilast for Behcet’s Syndrome: Results from a Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study in a Japanese Subgroup.2018
Author(s)
Kono H, Dobasshi H, Tanaka Y, Sugii M, Kishimoto M, Chen S, McCue S, Paris M, Takeno M.
Organizer
18th International Conference on Behcet’s Disease (Rotterdam, Netherland)
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Apremilast for Behcet’s Syndrome: A Phase III Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study (RELIEF).2018
Author(s)
Hatemi G, Mahr A, Takeno M, Kim DY, Melikoglu M, Cheng S, McCue S, Paris M, Yazici Y:
Organizer
Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2018 (Amsterdam, Netherlands)
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Apremilast for Behcet’s Syndrome: A Phase III Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study.2018
Author(s)
Hatemi G, Mahr A, Takeno M, Kim DY, Melikoglu M, Cheng S, McCue S, Paris M, Yazici Y
Organizer
American Academy of Dermatology Annual Meeting AAD 2018 (San Diego, CA)
Int'l Joint Research
-
-
-
-
