2019 Fiscal Year Final Research Report
New Treatment Strategy for SMA: In tron-retention of the SMN2 gene
| Project/Area Number |
17K10077
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Pediatrics
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| Research Institution | Kobe Gakuin University (2018-2019)
Kobe University (2017) |
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Principal Investigator |
Nishio Hisahide 神戸学院大学, 総合リハビリテーション学部, 教授 (80189258)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
篠原 正和 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (80437483)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 脊髄性筋萎縮症 / SMN１遺伝子 / SMN２遺伝子 / イントロン・リテンション / スプライス部位 / アンチセンスオリゴヌクレオチド / ヌシネルセン / オフターゲット効果 |
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| Outline of Final Research Achievements |
Spinal muscular atrophy (SMA) is a motor neuron disease caused by SMN1 gene abnormality. We planned to develop a new treatment strategy for SMA in this project. To produce a higher amount of full-length SMN2 protein in SMA fibroblasts, we designed experiments in which SMN2 intron 7-retention should be induced by antisense oligonucleotide agents (AO). However, when SMA fibroblasts were transfected with AOs targeting the splice sites of SMNN2 intron 7, unexpected results were obtained; retention of intron 7 was hardly introduced, but exon 7 was rather incorporated into SMN2 mRNA. Our study revealed that AO, which targeted the splice sites of intron 7, might induce SMN2 exon 7 inclusion, suggesting that our AOs might have splicing-enhancing function. We also did experiments with Nusinesrsen-like AO (Nusi). High dose of Nusi produced a new transcript with a cryptic exon in SMN2 intron 6, suggesting the possibility of Nusinersen's off-target effect.
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| Free Research Field |
小児神経学
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
（学術的意義）SMN2遺伝子エクソン7において、スプライス部位を標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチド（AO）がスプライシングを阻止しないで、かえってスプライシング増強機能を示したことは、スプライシング装置が遺伝子によって異なることを示している。
（社会的意義）ヌシネルセンは、SMA治療薬として、2016年米国で、翌年わが国で薬事承認を受けた。わが国では、400人を超えるSMA患者が本薬剤で治療を受けている。本薬剤のオフターゲット効果は報告されていないが、今回の実験結果はオフターゲット効果の存在を示唆している。ヌシネルセンの投与に際しては、今後も慎重な観察が必要である。
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