2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the mechanism of exosite and its application to the treatment of Alzheimer's disease
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17K10304
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
福森 亮雄 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 室長 (00788185)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
工藤 喬 大阪大学, キャンパスライフ健康支援センター, 教授 (10273632)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / γセクレターゼ / プレセニリン / アミロイド前駆体蛋白 / 非天然アミノ酸 / 光親和性クロスリンク |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病のアミロイドβ(Aβ)の直接の前駆体であるC99は、エクソサイトと呼ばれる基質結合部位に結合したのちに、触媒部位に運ばれて切断される。前年度、我々は、C99と同じくアミロイド前駆体蛋白(APP)由来でγセクレターゼの基質であるC83について調べた。C83はC99上の主要なエクソサイトと相互作用するアミノ酸残基を欠いており、エクソサイト認識機構についての手がかりが得られるかもしれないと考えた。2017年度、「C83もエクソサイト構成蛋白と相互作用するが、C99とは異なるアミノ酸残基である」という予備的データを得ていた。2018年度にはそれを別の系で再現し、さらに本年度は、結合するアミノ酸残基が異なることを発見した。さらに、基質の切断が極めて少ないポイントミューテーションに焦点を当て、その変異体のエクソサイトへの結合とそのγ切断を調べ、エクソサイトへの結合の低下によりγ切断の減少がおこることを示唆するデータを得た。また、昨年度に引き続き、NCT・PEN2の結合順序やメカニズムモデルを構築するため、抗体やペプチドなどのツールを準備し、エクソサイト結合に対する競合実験系の準備を整えた。加えて、エクソサイトを構成する蛋白のアミノ酸部位を同定するために、質量分析解析の準備をした。また、γセクレターゼ切断を強く阻害するC99の細胞外領域の変異体を探り、そのエクソサイトへの結合変化を観察した。さらにアルツハイマー病治療法開発の可能性を示唆する予備的データを得た（論文準備中）。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Increased Levels of Aβ42 Decrease the Lifespan of Ob/Ob Mice With Dysregulation of Microglia and Astrocytes2020
Author(s)
Shinohara M, Tashiro Y, Shinohara M, Hirokawa J, Suzuki K, Onishi-Takeya M, Mukouzono M, Takeda S, Saito T, Fukumori A, Saido TC, Morishita R, Sato N.
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Journal Title
FASEB J.
Volume: 34
Pages: 2425-2435.
DOI
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