2017 Fiscal Year Research-status Report
SNRIの疼痛緩和メカニズム探索に関する基礎および臨床の連携研究
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17K10325
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
木村 宏之 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (50378030)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
徳倉 達也 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (20378136)
栗田 賢一 愛知学院大学, 歯学部, 教授 (40133483)
伊藤 幹子 愛知学院大学, 歯学部, 非常勤講師 (50469003)
野田 幸裕 名城大学, 薬学部, 教授 (90397464)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 疼痛性障害 / リエゾン精神医学 / 抗うつ剤 / 疼痛障害モデル動物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、1. 疼痛性障害患者におけるSNRI 治療前後の末梢血中分子変化、2. 疼痛障害モデル動物におけるSNRI 投与前後の脳内分子変化、3. 両者の比較による脳内‐血液間の関連性検証からSNRI による疼痛緩和効果メカニズムの明確化を目指す。
１については、疼痛性障害患者に対する新規Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors(SNRI)であるデュロキセチンの疼痛改善効果を確認し、疼痛改善効果に影響を与え得る要因として、血中サイトカイン、末梢血のセロトニンやノルアドレナリン再取り込み部位（SERTとNAT）の発現やセロトニンやノルアドレナリンの濃度等について検討する。そのために、愛知学院歯学部外来を初診し疼痛性障害であるBurning mouth syndrome (BMS)と診断され本研究に同意の得られた患者に対して、ヂュロキセチンの疼痛改善効果に関するデータ集積にあたった。
２については、（1）坐骨神経部分結紮モデルマウスの情動行動評価・疼痛試験を行う。具体的には坐骨神経部分結紮モデルマウスを作製し、安定した情動障害や疼痛反応が評価できる系を確立し、さらに（2）マウス脳内および末梢血での標的分子の測定方法の確立を目指す。実験マウスから安定して末梢血が採取できる方法を確立する。採取した血液を血漿と血球に分離し、さらに血球は赤血球、白血球、血小板に分離する。血漿は標的分子の濃度の測定に、分離血球は標的分子の発現パターンの解析に使用する。
本年度は、疼痛性障害患者に対するSNRIの疼痛軽減効果が認められたが、SSRI投薬前後の血中濃度と疼痛軽減効果に関連は認められなかった（Clin Neuropharmacol40(4)163-168, 2017）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
愛知学院大学歯学部外来を初診し疼痛性障害であるBurning mouth syndrome (BMS)と診断され本研究に同意の得られた患者に対して、歯科医師による歯科診断および精神科医による構造化診断面接（Structured Clinical Interview for DSM(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)-Ⅳ: SCID）を施行する。対象となった患者に対し、ヂュロキセチンの疼痛改善効果に関するデータ集積にあたっている。
疼痛性障害患者に対する新規Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors(SNRI)であるデュロキセチンの疼痛改善効果を確認した。患者の初診時と治療後のユビキチン化SERTタンパク質発現は健常者と比較して有意に少なく、総NATタンパク質発現は有意に増加していた。しかし、口腔内慢性疼痛患者の初診時と治療後との間には差がなかった。初診時と治療後のユビキチン化NATタンパク質の発現は、健常者と比較して差はなかったが、治療後では初診時より有意に増加していた。疼痛の程度は治療後では有意に減弱していた。以上の結果から、口腔内慢性疼痛の発症にはユビキチン化SERTと総NATのタンパク質発現が関与する可能性があり、SNRIは疼痛の改善とユビキチン化NATタンパク質の発現に影響を与えるものと示唆された。現在、口腔内慢性疼痛とうつ症状の緩和との関連性とタンパク質発現変化やセロトニン濃度との関連性について解析している。
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| Strategy for Future Research Activity |
疼痛性障害患者におけるSNRI 治療前後の末梢血中分子変化については、対象患者数150名をめどに症例の集積を続ける。現在も、新規患者が続々と訪れているため、目標症例数は十分到達可能な目標である。研究対象者が少ない場合、分担研究者の栗田賢一教授、伊藤幹子非常勤講師の協力により、愛知学院大学歯学部第一口腔外科学講座の教室員約400名以上に、適宜、啓発する。それでも研究遂行に支障がある場合は、愛知学院大学歯学部第一口腔外科学講座の関連する複数の総合病院口腔外科から適宜協力を得る予定である。
慢性疼痛障害モデル動物の作製、疼痛評価および精神行動評価の確立については、慢性疼痛モデル動物として、坐骨神経部分結紮マウスの作製方法を確立した。疼痛評価として、Von Frey試験とプランター試験におけるアロディニア反応の系は確立した。現在、精神行動障害の指標としての行動解析方法を検討している。
マウスの血液中のセロトニン関連分子の測定方法の確立については、実験マウスを吸入麻酔のもと腹部大動脈採血を実施することで、安定して末梢血を採取できる方法を確立した。しかし、マウス1匹分の採取血液では、遺伝子発現解析あるいはタンパク質発現解析など複数の解析を実施することは困難であったため、マウスの採取血液をプールして測定する系について検討している。
本研究の成果は、国内外の雑誌、学会などで発表を行っていく。さらに、ウェブサイトでの研究成果を公表し、プレスリリース により国民に向けて研究成果を発信する予定である。
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[Journal Article] Successful Post-Transplant Psychiatric Interventions During Long-Term Follow-Up of Patients Receiving Liver Transplants for Alcoholic Liver Disease2017
Author(s)
Hiroyuki Kimura, Yasuharu Onishi, Shinichi Kishi, Nobuhiko Kurata, Satoshi Ogiso, Hideya Kamei, Chisato Tsuboi, Naoko Yamaguchi, Azusa Shiga, Mai Kondo, Yushun Yokoyama, Fumika Takasato, Hiroshige Fujishiro, Kanako Ishizuka, Takashi Okada, Yasuhiro Ogura, Norio Ozaki
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Journal Title
Am J Case Rep
Volume: 16
Pages: 1215-1219
Peer Reviewed
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[Journal Article] Duloxetine Plasma Concentrations and Its Effectiveness in the Treatment of Nonorganic Chronic Pain in the Orofacial Region.2017
Author(s)
Yuka Kobayashi, Wataru Nagashima, Tatsuya Tokura, Keizo Yoshida, Eri Umemura, Tomoya Miyauchi, Munetaka Arao, Mikiko Ito, Hiroyuki Kimura, Kenichi Kurita, Norio Ozaki
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Journal Title
Clin Neuropharmacol
Volume: 40
Pages: 163-168
Peer Reviewed
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