2018 Fiscal Year Research-status Report
SNRIの疼痛緩和メカニズム探索に関する基礎および臨床の連携研究
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17K10325
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
木村 宏之 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (50378030)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
徳倉 達也 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (20378136)
栗田 賢一 愛知学院大学, 歯学部, 教授 (40133483)
伊藤 幹子 愛知学院大学, 歯学部, 非常勤講師 (50469003)
野田 幸裕 名城大学, 薬学部, 教授 (90397464)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 疼痛性障害 / リエゾン精神医学 / 抗うつ剤 / 疼痛障害モデル動物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、慢性疼痛の重症度や慢性疼痛に対するセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）の治療効果の指標として、末梢血中のセロトニンやノルアドレナリン再取り込み部位（SERTとNAT）タンパク質の発現量あるいはセロトニンやノルアドレナリン濃度がなり得るかどうか検討するため、疼痛性障害患者や慢性疼痛モデルマウスにおける脳内や末梢血中のそれらの濃度の測定法の確立を行っている。以下の3つのパートから構成される。
１，疼痛性障害患者のセロトニンおよびノルアドレナリン関連分子の変化、２，慢性疼痛モデルマウスの疼痛行動および精神行動の評価、３，マウスの脳内と末梢血中のセロトニン関連分子の測定および関連解析 その結果として、脳内‐血液間の関連性検証からSNRI による疼痛緩和効果メカニズムの明確化を目指す。
１については、疼痛性障害患者に対してSNRIの疼痛改善効果を確認し効果に影響を与える要因として、血中サイトカイン、末梢血のセロトニンやノルアドレナリン再取り込み部位（SERTとNAT）の発現やセロトニンやノルアドレナリンの濃度等について検討した。２については、坐骨神経部分結紮モデルマウスの情動行動評価・疼痛試験を行う。慢性疼痛モデル動物である坐骨神経部分結紮（PSNL）マウスを作製し、疼痛行動を評価するためVon Frey試験における機械刺激に対する閾値およびプランター試験における温熱刺激に対する逃避行動潜時を測定した。３については、マウス脳内および末梢血での標的分子の測定方法の確立を目指す。マウス1個体から脳組織と末梢血とを同時に採取し、セロトニン関連分子のタンパク質の変化が中枢と末梢血で相関しているかどうかを関連解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
愛知学院大学歯学部外来を初診し、疼痛性障害であるBurning mouth syndrome (BMS)と診断され本研究に同意の得られた患者に対して、ヂュロキセチンの疼痛改善効果に関するデータ集積にあたっている。まず、１について、健常者との比較では、初診時患者のユビキチン化SERTやNATタンパク質はそれぞれ減少や減少傾向であり、総SERTやNATタンパク質（tSERT・tNAT）はいずれも増加していた。しかし、ユビキチン化SERTタンパク質／tSERTあるいはユビキチン化NATタンパク質／tNATはそれぞれ減少あるいは減少傾向であった。一方、治療後患者のユビキチン化SERTタンパク質とユビキチン化SERTタンパク質／tSERTは減少しており、tNATは増加していた。治療前後の比較では、初診時と比較し治療後ではVASおよびHAM-Dのスコアは減少していた。初診時と比較して治療後のtSERT・ユビキチン化SERTタンパク質は減少しており、ユビキチン化NATタンパク質／tNATは増加していた。初診時に抑うつ状態を有する患者では、初診時と比較して治療後のtSERTは減少傾向であり、tNATは減少していた。次に、２について、慢性疼痛モデル動物である坐骨神経部分結紮（PSNL）マウスでは、偽手術マウスと比較して、温熱刺激に対するアロディニア反応、自発運動量およびショ糖嗜好性、および意欲が低下しており、うつ様行動が認められた。最後に、３ついて、前頭前皮質、海馬、および血小板のいずれにおいても両マウスのtSERT発現量に有意な変化は認められなかった。慢性疼痛マウスはうつ様行動を惹起するが、脳組織および末梢血におけるtSERTの発現には影響しない可能性が示された。
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| Strategy for Future Research Activity |
疼痛性障害患者におけるSNRI 治療前後の末梢血中分子変化については、対象患者数150名をめどに症例の集積を続ける。現在も、新規患者が続々と訪れているため、目標症例数は十分到達可能な目標である。研究対象者が少ない場合、研究分担者の栗田賢一教授、伊藤幹子非常勤講師の協力により、愛知学院大学歯学部第一口腔外科学講座の教室員約400名以上に、適宜、啓発する。それでも研究遂行に支障がある場合は、愛知学院大学歯学部第一口腔外科学講座の関連する複数の総合病院口腔外科から適宜協力を得る予定である。
今後の研究の推進方向であるが、まず、疼痛性障害患者におけるセロトニンおよびノルアドレナリン関連分子の変化については、追加症例の解析に加え、疼痛・うつ症状とトランスポーター関連タンパク質発現変化との関連性、および血漿中セロトニンやノルアドレナリンとそれらの代謝物の末梢血中濃度との関連性など、これらの解析を進めていく方針である。次に、マウスの脳内と末梢血中のセロトニン関連分子の測定および関連解析については、今後、SERTの代謝機構に関与するユビキチン化SERTタンパク質に加え、疼痛治療薬のSNRIの作用点であるtNATおよびユビキチン化NATタンパク質の発現変化を確認し、精神行動との関連性やSNRI投与による影響を検討していく方針である。
本研究の成果は、国内外の雑誌、学会などで発表を行っていく。さらに、ウェブサイトでの研究成果を公表し、プレスリリースにより国民に向けて研究成果を発信する予定である。
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| Causes of Carryover |
本年度、本研究の暫定的な発表（国内）について予定していたが、都合がつかずにキャンセルとなったため、28181円の残金が発生した。次年度に国内の成果発表に使用する予定である。
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[Journal Article] Oral medicine psychiatric liaison clinic: study of 1202patients attending over an 18-year period2019
Author(s)
Eri Umemura, Tatsuya Tokura, Mikiko Ito, Yuka Kobayashi, Masako Tachibana, Tomoya Miyauchi, Takashi Tonoike, Wataru Nagashima, Hiroyuki Kimura, Munetaka Arao, Aiji Sato, Norio Ozaki, Kenichi Kurita
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Journal Title
Int J Oral Maxillofac Surg
Volume: 48
Pages: 644-650
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Exploration of coping styles in male patients with head and neck cancer2019
Author(s)
Naohiro Sato, Hiroyuki Kimura, Yasunori Adachi, Naoki Nishio, Masahiko Ando, Tatsuya Tokura, Wataru Nagashima, Shinichi Kishi, Aya Yamauchi, Keizo Yoshida, Yoshida K, Mariko Hiramatsu, Yasushi Fujimoto, Norio Ozaki
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Journal Title
Nagoya J Med Sci
Volume: 81
Pages: 印刷中
Peer Reviewed
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[Presentation] Psychiatry Oral Medicine Liaison Clinic: study of 1202 patients2018
Author(s)
Eri Umemura, Tatsuya Tokura, Mikiko Ito, Yuka Kobayashi, Masako Tachibana, Tomoya Miyauchi, Takashi Tonoike, Wataru Nagashima, Hiroyuki Kimura, Munetaka Arao, Aiji Sato, Norio Ozaki
Organizer
24th International Conference on Oral and Maxillofacial Surgery
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