2021 Fiscal Year Research-status Report
SNRIの疼痛緩和メカニズム探索に関する基礎および臨床の連携研究
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17K10325
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
木村 宏之 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (50378030)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
徳倉 達也 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (20378136)
栗田 賢一 愛知学院大学, 歯学部, 教授 (40133483) [Withdrawn]
伊藤 幹子 愛知学院大学, 歯学部, 歯学部研究員 (50469003)
野田 幸裕 名城大学, 薬学部, 教授 (90397464)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 疼痛性障害 / リエゾン精神医学 / 抗うつ剤 / 疼痛障害モデル動物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、慢性疼痛に対するセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）の治療効果の指標として、末梢血中のセロトニンやノルアドレナリン再取り込み部位（SERTとNAT）タンパク質の発現量あるいはセロトニンやノルアドレナリン濃度がなり得るかどうかを、疼痛性障害患者および慢性疼痛モデル動物である坐骨神経部分結紮（PSNL）マウスについて検討している。以下の２つのパートから構成される。１，疼痛性障害患者のセロトニンおよびノルアドレナリン関連分子の変化、２，PSNLマウスの疼痛行動および精神行動の評価およびマウスの脳内と末梢血中のセロトニン関連分子の測定および関連解析 これらの結果として、脳内‐血液間の関連性検証からSNRI による疼痛緩和効果メカニズムの明確化を目指す。１については、疼痛性障害患者に対してSNRIの疼痛改善効果に影響を与える要因として、末梢血のセロトニンやノルアドレナリン再取り込み部位（SERTとNAT）の発現やセロトニンやノルアドレナリンの濃度等について検討した。２については、PSNLマウスの疼痛行動を評価するためVon Frey試験における機械刺激に対する閾値およびプランター試験における温熱刺激に対する逃避行動潜時を測定した。精神行動を評価するため、自発運動量、ショ糖嗜好性試験におけるショ糖嗜好割合、強制水泳試験における無動時間を測定した。また、PSNLマウス1個体から脳組織と末梢血とを同時に採取し、セロトニン関連分子のタンパク質の変化が中枢と末梢血で相関しているかどうか関連解析した。PSNL／偽手術マウスの腹部大動脈採血より末梢血を採取して血小板を分画し、同時に脳組織（前頭前皮質および海馬）を採取して、各検体における総SERTおよびユビキチン化SERTタンパク質の発現量をウエスタンブロティング法により測定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
１，口腔内慢性疼痛患者のセロトニン関連分子の変化は、①健常者との比較：健常者と比較して初診時患者では総SERTタンパク質（総SERT）の発現が増加し、ユビキチン化SERTタンパク質／総SERT比は減少していた。治療後患者の総SERTの発現に変化は認められなかったが、ユビキチン化SERTタンパク質／総SERT比は減少していた。②治療前後の比較：初診時と比較して治療後ではVASおよびHAM-Dのスコアが減少していたが、タンパク質の発現に変化は認められなかった。③ヒト血中モノアミン濃度測定系の確立：ヒト末梢血のセロトニンの測定条件をHPLC-ECDシステムにて検討し、測定方法を確立した。口腔内慢性疼痛患者の血漿中セロトニン濃度は、治療前では健常者のそれと比較して差は認められなかったが、治療後では健常者および治療前のそれと比較して有意に減少していた。
2、慢性疼痛モデル動物である坐骨神経部分結紮（PSNL）マウスでは、偽手術マウスと比較して、アロディニアおよび痛覚過敏を呈し疼痛行動が認められ、ショ糖嗜好性および意欲の低下を呈しうつ様行動が認められた。これら疼痛行動およびうつ様行動は、SNRIの連続投与によって緩解された。また、マウス１個体の脳内と末梢血中のセロトニン関連分子の測定および関連解析は、偽手術マウスと比較してPSNLマウス脳組織（前頭前皮質および海馬）では総SERTの発現が増加し、ユビキチン化SERTタンパク質の発現が減少していた。これらのタンパク質発現変化は、デュロキセチン連続投与によって緩解された。また、血小板と前頭前皮質の総SERTの発現量に正の相関が認められた。
なお、COVID-19感染症の影響のため、愛知学院での臨床が一時的に制限されたり、健常者のリクルートが十分にできないなど、対象数が十分とは言えない状況にあり、やや遅れている状態である。
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| Strategy for Future Research Activity |
疼痛性障害患者におけるSNRI治療前後の末梢血中分子変化については、対象患者の症例集積を続ける。
１の口腔内慢性疼痛患者について、口腔内慢性疼痛の発症には総SERTタンパク質およびユビキチン化SERTタンパク質の発現変化が関与すること、デュロキセチンによる治療は疼痛やうつ症状の改善と総SERTタンパク質の発現に影響を与えることが示唆された。今後は、追加症例の解析に加え、疼痛・うつ症状とトランスポーター関連タンパク質発現変化との関連性、および血漿中セロトニンやノルアドレナリンとそれらの代謝物の末梢血中濃度との関連性の解析を進める方向である。
2、PSNLマウスについては、うつ様行動を呈し、その行動は脳組織（前頭前皮質および海馬）におけるSERTタンパク質の代謝機能の低下（ユビキチン化SERTタンパク質の発現量減少）による総SERTタンパク質の発現変化が関連すること、脳組織内の総SERTタンパク質の発現変化は末梢血（血小板）の総SERTタンパク質発現量を測定することにより予測し得ることが示唆された。今後、SERTタンパク質の発現に影響するユビキチン化を介した代謝調節機構に関連する分子に着目して、疼痛の発現やデュロキセチン投与による生化学的な変化について詳細に検討していく予定である。
本研究の成果は、国内外の雑誌、学会などで発表を行っていく。さらに、ウェブサイトでの研究成果を公表し、プレスリリースにより国民に向けて研究成果を発信する予定である。
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| Causes of Carryover |
COVID-19感染症の影響により多くの学会発表、出張がWEB開催となったり開催中止となったりしている。また、本研究は名古屋大学精神科、愛知学院口腔外科、名城大学薬学部との連携研究で、おおむね定期的なミーティングを実施しているが、一時的に開催不可能になってしまった。このように、COVID-19感染症の影響のため学会参加費、旅費等が使用できなかったため、繰越金の発生を招いてしまった。来年度は最終年度であり、今年度までにできなかった学会発表や出張や論文発表を積極的に行っていく方針である。
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[Journal Article] Psychosocial characteristics of alcoholic and non-alcoholic liver disease recipient candidates in liver transplantation: a prospective observational study2021
Author(s)
Masato Shizuku, Hiroyuki Kimura, Hideya Kamei, Shinichi Kishi, Tatsuya Tokura, Nobuhiko Kurata, Kanta Jobara, Atsushi Yoshizawa, Chisato Tsuboi, Naoko Yamaguchi, Midori Kato, Keita Kawai, Makoto Yamashiki, Emi Kanai, Kanako Ishizuka, Norio Ozaki, Yasuhiro Ogura
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Journal Title
BMC Gastroenterol
Volume: 1
Pages: 449 - 458
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Clinical effect of duloxetine associated with downregulation of platelet serotonin transporter on chronic orofacial pain2021
Author(s)
Mariko Nakamura, Akira Yoshimi, Akihiro Mouri, Tatsuya Tokura, Hiroyuki Kimura, Shinichi Kishi, Tomoya Miyauchi, Kunihiro Iwamoto, Mikiko Ito, Aiji Sato, Norio Ozaki, Toshitaka Nabeshima, Yukihiro Noda
Organizer
AsCNP2021
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