2017 Fiscal Year Research-status Report
新規PET用酢酸誘導体を用いた脳虚血イメージング法の開発
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17K10388
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| Research Institution | Research Institute, Shiga Medical Center |
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Principal Investigator |
加川 信也 滋賀県立成人病センター(研究所), 画像研究部門, 主任研究員 (10393191)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
東 達也 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 分子イメージング診断治療研究部, 部長(定常) (50324629)
西井 龍一 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 分子イメージング診断治療研究部, 主任研究員(定常) (60463212)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | フルオロ酢酸 / 脳虚血 / 虚血性脳血管障害 / PET / [18F]FACE |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに我々は、酢酸(acetate)をフッ素標識したPET診断薬[18F]Fluoroacetate ([18F]FACE)に着目し、臨床応用へ向けて新規に開発した合成法であるone-pot蒸留法の合成検討、ラット脳虚血-再灌流モデル及びヒト脳虚血患者における[18F]FACEの取り込みについて検討し、15O-ガスにおけるOEF（脳酸素摂取率）との関係について検討してきた。本研究では、虚血性脳血管障害を判別可能にする画像診断の開発を目指し、様々な酢酸誘導体を世界初の薬剤として合成し、従来の15O-ガスを用いた脳PET検査とは異なる新たな脳虚血イメージング法の開発及び[18F]FACE集積機序の解明を行なう。
今回、様々な酢酸誘導体のうち、Benzyl [18F]Fluoroacetate (Benzyl [18F]FACE)及びEthyl [18F]Fluoroacetate (Ethyl [18F]FACE)の合成を行った。標識合成は、JFEエンジニアリング社製のカセット式多目的合成装置を用い、前駆体をアセトニトリル0.5 mLに溶解してK[18F]/Kryptofix 2.2.2を用いてフッ素化反応を行った後、HPLCもしくは蒸留にて分離精製を行った。その結果、Benzyl [18F]FACEの合成は、放射能：15 GBq以上、合成時間：50分以内、収率：45%以上、 放射化学的純度：98%以上で、簡便かつ安全に合成できた。一方、Ethyl [18F]FACEの合成は、放射能：15 GBq以上、合成時間：50分以内、収率：45%以上、 放射化学的純度：98%以上で、簡便かつ安全に合成できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成29年度は、[18F]FACE誘導体として、Benzyl [18F]Fluoroacetate (Benzyl [18F]FACE)及びEthyl [18F]Fluoroacetate (Ethyl [18F]FACE)の合成を行った。Benzyl [18F]FACE及びEthyl [18F]FACEの標識合成は、JFEエンジニアリング社製のカセット式多目的合成装置を用い、前駆体Benzyl Bromoacetateもしくは(p-tosyloxy)acetate ethyl esterをアセトニトリル0.5 mLに溶解してK[18F]/Kryptofix 2.2.2を用いてフッ素化反応を行なった。フッ素化後、Benzyl [18F]FACEは、HPLC（Column: COSMOSIL MS-II 10.0×250mm (Nacalai Tesque), Mobile phase composition: MeCN/H2O (50/50), Flow rate: 5 mL/min）を用いた方法で合成し、Ethyl [18F]FACEは、蒸留後に固相抽出としてSep-Pak C18 Cartridgeを用いた方法で合成を行った。その結果、Benzyl [18F]FACEの合成は、放射能：15 GBq以上、合成時間：50分以内、収率：45%以上、 放射化学的純度：98%以上で、簡便かつ安全に合成できた。一方、Ethyl [18F]FACEの合成は、放射能：15 GBq以上、合成時間：50分以内、収率：45%以上、 放射化学的純度：98%以上で、簡便かつ安全に合成できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度以降は、Methyl [18F]Fluoroacetate (Methyl [18F]FACE)の合成のため、Methyl acetateを出発原料として、Methyl Bromoacetateとは異なる前駆体であるMethyl (p-tosyloxy)acetateを効率よく合成し、最終的に分離用カラムを用いて、目的物を得る予定である。この前駆体を用いる事により、HPLCによる分離精製が必要の無い簡便な合成法を開発できる可能性がある。また、Benzyl [18F]FACE及びEthyl [18F]FACEは、時間経過と共に放射化学的純度が低下したため、添加剤として、アスコルビン酸等の放射線分解抑制剤等の検討を行う。
さらに、フッ素化反応後のHPLC分離において、Fluoroacetate、Trifluoroacetate、Methyl Bromoacetate、Methyl Fluoroacetate等の分離が必須である。具体的には、仕様経験のあるNacalai Tesque社製COSMOSIL 5C18-MS-II 10.0 mm × 250 mmカラムを用いて分離する。同様に、製剤後のHPLC条件も行なう（Nacalai Tesque社製COSMOSIL 5C18-MS-II 4.6 mm × 250 mmカラム）。必要に応じて、事前検討で良好な結果が得られたSIELC Technologies社が開発した最先端カラム、及び高極性化合物の分析に適した東京化成社のカラムを使用する。分離溶媒やその他逆相系カラム等の選択さらには至適分離・精製方法に関する詳細な検討を繰り返して行う。
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| Causes of Carryover |
分離精製及び分析で用いたHPLC用カラムに関して、平成29年度は様々な検討を行わなかったが、平成30年度以降に、最先端カラム、及び高極性化合物用カラムを使用して、至適分離・精製方法に関する詳細な検討を繰り返して行う予定である。
臨床応用に向けた前駆体大量合成及び放射性18F標識体合成のため、出発原料等の試薬、分離・標識合成用カラム、18O安定同位体標識水等の試薬・消耗品が絶対条件である。放射性薬剤の標識・分離・精製に必須なHPLCカラム等は高価である。新規合成された薬剤は前臨床段階として、ラットを用いその有用性を検討する。PETダイナミックスキャン及び全身像を撮像するための費用が必要である。さらに画像診断解析法確立には、膨大な画像データの処理・解析のための特殊なソフトウェアを搭載したコンピュータ機器の設置が必須であり重要である。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] 18F-FPYBF-2, a new F-18 labelled amyloid imaging PET tracer: biodistribution and radiation dosimetry assessment of first-in-man 18F-FPYBF-2 PET imaging.2018
Author(s)
Nishii R, Higashi T, Kagawa S, Okuyama C, Kishibe Y, Takahashi M, Okina T, Suzuki N, Hasegawa H, Nagahama Y, Ishizu K, Oishi N, Kimura H, Watanabe H, Ono M, Saji H, Yamauchi H.
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Journal Title
Ann Nucl Med.
Volume: 32(4)
Pages: 256-263
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] 18F-FPYBF-2, a new F-18-labelled amyloid imaging PET tracer: first experience in 61 volunteers and 55 patients with dementia.2018
Author(s)
Higashi T, Nishii R, Kagawa S, Kishibe Y, Takahashi M, Okina T, Suzuki N, Hasegawa H, Nagahama Y, Ishizu K, Oishi N, Kimura H, Watanabe H, Ono M, Saji H, Yamauchi H.
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Journal Title
Ann Nucl Med.
Volume: 32(3)
Pages: 206-216
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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