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2018 Fiscal Year Research-status Report

新規PET用酢酸誘導体を用いた脳虚血イメージング法の開発

Research Project

Project/Area Number 17K10388
Research InstitutionResearch Institute, Shiga Medical Center

Principal Investigator

加川 信也  滋賀県立総合病院(研究所), 画像研究部門, 主任研究員 (10393191)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 東 達也  国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 分子イメージング診断治療研究部, 部長(定常) (50324629)
西井 龍一  国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 分子イメージング診断治療研究部, 主幹研究員(定常) (60463212)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsフルオロ酢酸 / 脳虚血 / 虚血性脳血管障害 / PET / [18F]FACE
Outline of Annual Research Achievements

これまでに我々は、酢酸(acetate)をフッ素標識したPET診断薬[18F]Fluoroacetate ([18F]FACE)に着目し、臨床応用へ向けて新規に開発した合成法であるone-pot蒸留法の合成、ラット脳虚血-再灌流モデル及びヒト脳虚血患者における[18F]FACEの取り込みについて検討し、15O-ガスにおけるOEF(脳酸素摂取率)との関係について報告してきた。本研究では、虚血性脳血管障害を判別可能にする画像診断の開発を目指し、様々な酢酸誘導体を世界初の薬剤として合成し、従来の15O-ガスを用いた脳PET検査とは異なる新たな脳虚血イメージング法の開発及び[18F]FACE集積機序の解明を行なう。
今回、様々な酢酸誘導体のうち、Benzyl [18F]Fluoroacetate (Benzyl [18F]FACE)、Methyl [18F]Fluoroacetate (Methyl [18F]FACE)及びEthyl [18F]Fluoroacetate (Ethyl [18F]FACE)の合成を行った。標識合成は、JFEエンジニアリング社製のカセット式多目的合成装置を用い、前駆体をアセトニトリルに溶解してK[18F]/Kryptofix 2.2.2を用いてフッ素化反応を行った後、HPLCもしくは蒸留にて分離精製を行った。その結果、Benzyl [18F]FACE、Methyl [18F]FACE及びEthyl [18F]FACEの合成は、それぞれ放射能:15 GBq以上、合成時間:50分以内、収率:45%以上、 放射化学的純度:98%以上で、簡便かつ安全に合成できた。さらに、Methyl [18F]FACEの薬剤安定性を調べたところ、放射化学的純度が低下せず、他の薬剤よりも安定性が高いことを確認した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成30年度は、[18F]FACE誘導体として、Benzyl [18F]Fluoroacetate (Benzyl [18F]FACE)及びEthyl [18F]Fluoroacetate (Ethyl [18F]FACE)の合成を行った。Benzyl [18F]FACE、Methyl [18F]FACE及びEthyl [18F]FACEの標識合成は、JFEエンジニアリング社製のカセット式多目的合成装置を用い、前駆体3.3 mgをアセトニトリル0.5 mLに溶解してK[18F]/Kryptofix 2.2.2を用いてフッ素化反応を行なった。フッ素化後、Benzyl [18F]FACE、Methyl [18F]FACE及びEthyl [18F]FACEは、HPLC(Column: COSMOSIL MS-II 10.0×250mm (Nacalai Tesque), Mobile phase composition: MeCN/H2O (50/50), Flow rate: 5 mL/min)を用いた方法で精製、もしくは、蒸留後に固相抽出としてSep-Pak C18 Cartridgeを用いてエタノールで抽出する方法で合成を行った。その結果、Benzyl [18F]FACE、Methyl [18F]FACE及びEthyl [18F]FACEの合成は、放射能:15 GBq以上、合成時間:50分以内、収率:45%以上、 放射化学的純度:98%以上で、簡便かつ安全に合成できた。

Strategy for Future Research Activity

最終の製剤化行程(フッ素化反応以降)において、①HPLCを用いて分離精製を行なう方法と、今回確立した有望な合成法である②HPLCを用いた分離精製を行なわず、目的物を蒸留及び使い捨ての逆相カラムで分離捕集して水洗いした後、少量のエタノールを含む水で[18F]FACE誘導体を溶出させる方法(one-pot蒸留-SPE法)を比較検討する。また、Benzyl [18F]FACEは、時間経過と共に放射化学的純度が低下したため、添加剤として、アスコルビン酸等の放射線分解抑制剤等の検討を行う。
さらに、前臨床段階として、ラットを用いその有用性を検討するため、イソフルレン麻酔下にて中大脳動脈の一過性脳虚血/再灌流障害(transient MCAO)モデルラット(虚血時間60分間)を作製し、拡散強調MRI、灌流MRI画像により当該中大脳動脈域の虚血を確認する。再灌流2時間後および再灌流7日後にBenzyl [18F]FACE、Methyl [18F]FACE及びEthyl [18F]FACE(150 MBq/kg, i.v.)をそれぞれ投与し、60分間のPET撮像を行なう。また、同時期にTTC染色も行い、梗塞巣を確認し、虚血性脳血管障害を判別可能にする画像診断法の開発を目指す。

Causes of Carryover

(理由)分離精製及び分析で用いたHPLC用カラムに関して、平成30年度は様々な検討を行わなかったが、平成31年度以降に、最先端カラム及び高極性化合物用カラムを使用して、至適分離・精製方法に関する詳細な検討を繰り返して行う予定である。
(使用計画)臨床応用に向けた前駆体大量合成及び放射性18F標識体合成のため、出発原料等の試薬、分離・標識合成用カラム、18O安定同位体標識水等の試薬・消耗品が絶対条件である。放射性薬剤の標識・分離・精製に必須なHPLCカラム等は高価である。新規合成された薬剤は前臨床段階として、ラットを用いその有用性を検討する。PETダイナミックスキャン及び全身像を撮像するための費用が必要である。さらに画像診断解析法確立には、膨大な画像データの処理・解析のための特殊なソフトウェアを搭載したコンピュータ機器の設置が必須であり重要である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2019 2018

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Selective neuronal damage and blood pressure in atherosclerotic major cerebral artery disease2019

    • Author(s)
      Yamauchi Hiroshi、Kagawa Shinya、Takahashi Masaaki、Kusano Kuninori、Okuyama Chio
    • Journal Title

      Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

      Volume: 90 Pages: 975~980

    • DOI

      10.1136/jnnp-2019-320326

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Bone Pseudometastasis on 18F-FDG PET in Japanese Patients With Esophageal Cancer2019

    • Author(s)
      Okuyama Chio、Higashi Tatsuya、Ishizu Koichi、Nakamoto Ryusuke、Takahashi Masaaki、Kusano Kuninori、Kagawa Shinya、Yamauchi Hiroshi
    • Journal Title

      Clinical Nuclear Medicine

      Volume: 44 Pages: 771~776

    • DOI

      10.1097/RLU.0000000000002625

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Misery perfusion and amyloid deposition in atherosclerotic major cerebral artery disease2019

    • Author(s)
      Yamauchi Hiroshi、Kagawa Shinya、Takahashi Masaaki、Oishi Naoya、Ono Masahiro、Higashi Tatsuya
    • Journal Title

      NeuroImage: Clinical

      Volume: 22 Pages: 101762~101762

    • DOI

      10.1016/j.nicl.2019.101762

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Differential Diagnosis between Low-Grade and High-Grade Astrocytoma Using System A Amino Acid Transport PET Imaging with C-11-MeAIB: A Comparison Study with C-11-Methionine PET Imaging2018

    • Author(s)
      Nishii Ryuichi、Higashi Tatsuya、Kagawa Shinya、Arimoto Maya、Kishibe Yoshihiko、Takahashi Masaaki、Yamada Shigeki、Saiki Masaaki、Arakawa Yoshiki、Yamauchi Hiroshi、Okuyama Chio、Hojo Masato、Munemitsu Toshihiro、Sawada Masahiro、Kobayashi Masato、Kawai Keiichi、Nagamachi Shigeki、Hirai Toshinori、Miyamoto Susumu
    • Journal Title

      Contrast Media & Molecular Imaging

      Volume: 2018 Pages: 1~9

    • DOI

      10.1155/2018/1292746

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 18F-FPYBF-2, a new F-18 labelled amyloid imaging PET tracer: biodistribution and radiation dosimetry assessment of first-in-man 18F-FPYBF-2 PET imaging2018

    • Author(s)
      Nishii Ryuichi、Higashi Tatsuya、Kagawa Shinya、Okuyama Chio、Kishibe Yoshihiko、Takahashi Masaaki、Okina Tomoko、Suzuki Norio、Hasegawa Hiroshi、Nagahama Yasuhiro、Ishizu Koichi、Oishi Naoya、Kimura Hiroyuki、Watanabe Hiroyuki、Ono Masahiro、Saji Hideo、Yamauchi Hiroshi
    • Journal Title

      Annals of Nuclear Medicine

      Volume: 32 Pages: 256~263

    • DOI

      10.1007/s12149-018-1240-5

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 超小型MSを用いたアミノ酸PET診断薬剤の分析2019

    • Author(s)
      加川信也、廣澤信英、西井龍一、東達也、川井恵一、奥山智緒、山内浩
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] The relationship among [14C]MeAIB and [3H]MET uptake, gene expression levels of amino acid transporter and proliferative activity assessed by accumulation of [3H]FLT in in-vitro study using human carcinomas2018

    • Author(s)
      Shinya Kagawa, Ryuichi Nishii, Tatsuya Higashi, Chio Okuyama, Hiroshi Yamauchi, Masato Kobayashi, Mitsuyoshi Yoshimoto, Naoto Shikano, Keiichi Kawai
    • Organizer
      The Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) 65th Annual Meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 人工アミノ酸PET診断薬・[11C]MeAIB分析法の基礎検討2018

    • Author(s)
      加川信也、廣澤信英、西井龍一、東達也、川井恵一、奥山智緒、山内浩
    • Organizer
      第58回日本核医学会学術総会

URL: 

Published: 2019-12-27  

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