肺癌に対するEGFR発現相違に基づくオーダーメイド化学重粒子線療法の開発研究

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K10490
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 高橋 健夫 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (70241883)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 重粒子線 / 抗癌剤 / 非小細胞肺癌 / 増感効果 / 放射線治療 / アポトーシス / セネッセンス

Outline of Annual Research Achievements

重粒子線（炭素線）は良好な物理学的線量分布に加え、生物学的効果比がX線に対して2.5～3.0と高く、特に放射線抵抗性腫瘍に対して有効である。頭頸部非扁平上皮癌や骨軟部腫瘍、悪性黒色腫など多くの放射線抵抗性腫瘍に対して良好な局所制御効果が報告され、一部で保険収載されている。今後、炭素線治療の普及にはcommon cancerに対する適応拡大が求められ、局所進行癌の集学的治療の一環として炭素線治療の有効性を科学的に示す必要がある。本研究では死亡率第一位で治療成績が不良な肺癌において、治療成績向上を目的とした局所進行非小細胞肺癌に対する炭素線治療の有効性を確立するための基礎的研究を行っている。ヒト非小細胞肺癌細胞を用いて炭素線照射と抗がん剤併用による細胞致死効果の増感性について検討した。炭素線照射が群馬大学重粒子線医学研究センターの炭素線治療装置を用いて、290MeV/μでSOBPビームを作成し照射実験を実施した。SOBPビーム中心のLETは50 keV/μmである。照射時に添加する抗がん剤は非小細胞癌の化学療法で汎用されているカルボプラチンとパクリタキセルを用いた。ヒト非小細胞肺癌H460細胞を用いてin vitroにおける炭素線増感効果を実験的に検討した。カルボプラチン、パクリタキセルいずれにおいても炭素線照射単独に対して相乗効果を示すことが明らかとなった。細胞生残率曲線、細胞増殖能力測定いずれの解析法でも同様の相乗効果を示した。ヒト肺癌細胞に対して炭素線照射と抗がん剤が相乗効果を示すという報告はこれが初である。細胞死のメカニズム解析においてはアポトーシスとセネッセンスがX線照射時に比べ増加していた。アポトーシスならびにセネッセンスのいずれにおいても炭素線照射と抗がん剤併用で有意な増強が認められた。一昨年までの研究ではアポトーシス関連蛋白の発現と関連が認められた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒト肺癌細胞を用いたin vitroにおける重粒子線と抗癌剤（カルボプラチン、パクリタキセル）との増感効果を確認し、X線と抗癌剤併用の増感効果と同様の現象を確認し、その機序としてアポトーシスとセネッセンスが関与していた。増感の程度は重粒子線とX線を細胞生残率曲線の生残率0.1で比較すると同等であった。増感効果には対照群と比較して、アポトーシス関連蛋白、ならびにセネッセンス関連蛋白の発現増強が認められた。この差はEGFR変異株でより大きい差が認められた。

Strategy for Future Research Activity

今後は重粒子線と抗癌剤併用の際のセネッセンス発現に関連する遺伝子・蛋白発現を検討し、X線照射と抗癌剤併用の場合と比較検討する。照射によるPD-L1発現の変化が報告され始めていることから、放射線＋抗癌剤併用療法が免疫応答にどう関与するか、重粒子線とX線の比較を行うことで、in vitroの実験系ではあるが、免疫関連についても併せて検討を行う予定である。さらに可能であれば正常細胞（ヒト繊維芽細胞株）との比較を行うことで、RBEの差異を実験的に検討する。以上をEGER野生株と変異株のヒト肺癌細胞を用いて行い比較検討する。

Causes of Carryover

購入物品の合計でわずかな4円の端数が生じたが（消費税等で）、2019年度の予算と合わせ計画的に研究費を使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Evaluation of Quality of Life and Psychological Response in Recurrent and Metastatic Tumors Treated with Palliative Radiotherapy. (2018)
  • Author(s): Yamano T, Takahashi T, Ueno S, Iigima Y, Nishimura K, Washizu K, Soda R, Utsumi N, Hondo M, Shimbo M, Hatanaka S, Haryu M
  • Journal Title: Journal of Cancer Therapy Volume: 9 Pages: 351-361
  • DOI: 10.4236/jct.2018.94032.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Simple index for validity of the evaluation point for dosimetric verification results of intensity-modulated radiation therapy using a Farmer-type ionization chamber. (2018)
  • Author(s): Hatanaka S, Shimbo M, Hariu M, Nakajima G, Todoroki K, Hosaka K, Watanabe T, Washizu K, Utsumi N, Yamano T, Nishimura K, Takahashi T.
  • Journal Title: Journal of X-Ray Science and Technology. Volume: 26 Pages: 473-480
  • DOI: 10.3233/XST-17339
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Retrospective analysis of multi-institutional, patient-specific treatment planning results of high-dose-rate intracavitary brachytherapy for gynecological cancer using V100. (2018)
  • Author(s): Watanabe T, Miyashita H, Notake R, Todoroki K, Nakajima G, Washizu K, Utsumi N, Hatanaka S, Hariu M, Yamano T, Nishimura K, Shimbo M, Takahashi T.
  • Journal Title: Australasian Physical & Engineering Sciences in Medicine. Volume: 41 Pages: 1069-1074
  • DOI: 10.1007/s13246-018-0701-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Palliative radiotherapy for breast cancer patients with skin invasion: a multi-institutional prospective observational study. (2018)
  • Author(s): Nakamura N, Kawamori J, Takahashi O, Shikama N, Sekiguchi K, Takahashi T, Kato S, Ogita M, Motegi A, Akimoto T.
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol Volume: 48 Pages: 555-558
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy054.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Japanese expert panel meeting on the management of prostate cancer with bone metastases. (2018)
  • Author(s): Takahashi S, Kinuya S, Nonomura N, Shinohara N, Suzuki K, Suzuki H, Nakamura K, Satoh T, Tateishi U, Yoneda T, Horikoshi H, Igawa T, Kamei T, Koizumi M, Kosaka T, Matsubara N, Miyake H, Mizokami A, Mizowaki T, Nakamura N, Nozawa M, Takahashi T, Uemura H, Uemura M, Yokomizo A, Yoshimura A, Kakehi Y.
  • Journal Title: Oncol Ther. Volume: 6 Pages: 157-171
  • DOI: 10.1007/s40487-018-0088-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Prediction of preoperative hyperthermo-chemoradiotherapy response in locally advanced rectal cancer. (2018)
  • Author(s): 3.Takahashi T, Murata H, Shoji H, Onishi M, Takakusaki Y, Okonogi N, Okazaki A, Nishimura K, Yamano T, Ogoshi K, Nakano T.
  • Organizer: ESTRO 37
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Clinical outcome of hypofractionated stereotactic radiotherapy for inoperable skull base meningioma. (2018)
  • Author(s): Yamano T, Takahashi T, Nishimura K, Washizu K, Soda R, Kurosaki H, Utsumi N, Shimbo M, Hatanaka S, Hariu M.
  • Organizer: ESTRO meets Asia 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Canges in Volume and Tumor Position during Stereotactic Body Radiotherapy of Lung. (2018)
  • Author(s): 1.Nishimura K, Shimbo M, Hatanaka S, Yamano T, Washizu K, Utsumi N, Soda R,
  • Organizer: JRS 77
• [Presentation] Therapeutic Efficacy of Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy for Inoperable Arteriovenous Malformation. (2018)
  • Author(s): 2.Yamano T, Takahashi T, Nishimura K, Washizu K, Soda R, Utsumi N, Hatanaka S, Haryu M, Honda M, Shimbo M.
  • Organizer: JRS 77
• [Book] やさしくわかる放射線治療学 (2018)
  • Author(s): 1.日本放射線腫瘍学会教育委員会編集（髙橋健夫,他）
  • Total Pages: 209
  • Publisher: 秀潤社
  • ISBN: 978-4-7809-0975-3