2019 Fiscal Year Research-status Report
肺がんにおけるNEDD8を介したPD-L1発現制御機構の解明とその臨床応用
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17K10791
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
佐野 由文 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (60322228)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂上 倫久 愛媛大学, 医学系研究科, 講師(特定教員) (20709266)
重松 久之 愛媛大学, 医学部附属病院, 准教授 (00645111)
岡崎 幹生 岡山大学, 大学病院, 助教 (50467750)
中岡 裕智 愛媛大学, 医学部, 技術員 (30795464)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 肺癌 / Nedd8 / PD-L1 / 免疫チェックポイント |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで我々は、肺癌細胞における癌免疫回避機構の新たなシグナル伝達経路としてNedd8活性を見出している。しかし、このシグナルを制御することが、肺癌治療に対して有効であるかについては未だ不明である。また同時に、その詳細な分子メカニズムも不明であり、Nedd8を中心とした細胞内シグナル伝達機構の解明と、免疫チェックポイント阻害としてのシグナル伝達経路のクロストークメカニズムを解明することは極めて重要な研究課題である。そこで当該年度において、PD-L1の発現亢進の分子メカニズムを明らかにするために、細胞内局在性について細胞生物学的手法を用いて明らかにするとともに、分子生物学的および生化学的手法を用いて、Nedd8-PD-L1間のシグナル伝達経路を、網羅的遺伝子発現解析データに基づいて明らかにすることを目的とした。MLN4924処理に伴って発現亢進するPD-L1の細胞内局在を蛍光免疫細胞染色法で詳細に解析したところ、細胞膜上に強いシグナルが認められたため、Nedd8シグナル活性阻害によって過剰発現したPD-L1は、機能的であると考えられ、免疫チェックポイント阻害療法への応用が期待できる。また、細胞膜PD-L1の発現制御タンパク質として、網羅的遺伝子発現解析から見えてきた細胞内エネルギー代謝制御関連遺伝子に着目してノックダウン法により解析したところ、いくつかの遺伝子にPD-L1の発現制御活性があることを突き止めた。現在それらの遺伝子についてNedd8シグナル経路との関連性を解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
PD-L1の発現を制御するNedd8標的タンパク質の探索実験に多くの時間を要したため、プロジェクトの進行がやや遅れた。
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| Strategy for Future Research Activity |
肺癌細胞のエネルギー消費状態とPD-L1の遺伝子発現制御の関連性において、Nedd8シグナルカスケードがそのスイッチ的役割を果たすかどうかについて、in vitroおよびin vivoの両面から解析を進める。
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| Causes of Carryover |
シグナル解析に時間を要したため、プロジェクトに遅延が生じた。プロジェクトの完了および論文投稿や学会発表などの成果報告を実施するための予算については次年度使用予定とした。
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Research Products
(3 results)
