2019 Fiscal Year Annual Research Report
Melatonin signaling pathway as a novel target for the treatment for sepsis-associated encephalopathy
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17K11098
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
新山 修平 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 准教授 (40258455)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
外角 直樹 久留米大学, 医学部, 講師 (60368884)
首藤 隆秀 久留米大学, 医学部, 講師 (70412541)
高須 修 久留米大学, 医学部, 教授 (90236216)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 敗血症 / 敗血症関連脳症 / メラトニン / トリプトファン / キヌレニン経路 / セロトニン経路 / サイトカイン / テトラヒドロビオプテリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは敗血症関連脳症の発症機序の解明ならびに治療薬のターゲット分子としてメラトニンに着目した。マウス盲腸結紮穿孔モデルにてメラトニン投与群とsham群を比較したところ1週間後の生存率においてメラトニン群が有意に高かった(p<0.05)。メラトニンは必須アミノ酸であるトリプトファンからセロトニン経路を経て合成され、強い抗酸化ストレス、抗炎症、抗アポトーシス作用等を有する。トリプトファンはキヌレニン経路にも分かれ、それらはサイトカイン誘発の際にも密接に関与している。
また、当研究室では敗血症時の病態解明のターゲット分子としてテトラヒドロビオプテリン（BH4)にも着目している。BH4はメラトニン合成の上流に位置し、生体内における役割は補因子としての還元作用で、BH4を必須の補因子とする酵素としては、カテコールアミンやセロトニン生合成の律速段階を触媒するチロシン水酸化酵素、トリプトファン水酸化酵素、そしてフェニルアラニンの代謝に働くフェニルアラニン水酸化酵素など、芳香族アミノ酸モノオキシゲナーゼがある。さらに、BH4は一酸化窒素合成酵素 (NOS) のコファクターであり、NOS活性の発現に必須の因子である。
当研究室では敗血症におけるBH4の作用機序解明を東京工業大学生命理工学院一瀬研究室グループと共同で行っている。マウスCLPモデルを用いた血中BH4濃度の経時的推移をシャム群と比較したところ、CLP作製後24時間値で統計学的に有意に高かった（p<0.05）。そこでCLPモデルでメラトニン(30 mg/kg)群とシャム群で血中BH4濃度を比較したところ、CLP後24時間でメラトニン群(約1500 nmol/L)がシャム(約1000 nmol/L)に比べて明らかに高値傾向にあった。
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