2018 Fiscal Year Research-status Report

免疫チェックポイントを標的とした去勢抵抗性前立腺癌に対する複合がん免疫療法の構築

Research Project

Project/Area Number	17K11128
Research Institution	Kanazawa University
Principal Investigator	小中弘之金沢大学, 医学系, 協力研究員 (40334768)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	角野佳史金沢大学, 医学系, 准教授 (10397218) 泉浩二金沢大学, 附属病院, 講師 (80646787) 北川育秀金沢大学, 医学系, 協力研究員 (00452102)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords	去勢抵抗性前立腺癌 / 再燃メカニズム / 免疫チェックポイント分子 / クロストーク
Outline of Annual Research Achievements	去勢抵抗性前立腺癌への進展機構には免疫応答寛容が関わっていることを明らかにするのが本研究の目的である。アンドロゲン除去療法によってアンドロゲン受容体 (androgen receptor: AR) シグナルを遮断すると前立腺癌細胞の増殖が抑制される。しかし、アンドロゲン除去療法が無効な状態である去勢抵抗性前立腺癌となった時に、ARシグナルが引き続き抑制されている状態である一方でNF-κBの活性化が認められる。AR陰性のPC-3ではNF-κBの活性化によってTNF-αが誘導され転移能が亢進されることが報告されている。本年度はまずTNF-αの役割を検証した。高容量のTNF-αによって前立腺癌細胞（PC-3）の増殖は抑制されたが、低用量(<20ng/mL)のTNF-αによっては前立腺癌細胞の増殖は抑制されないことを明らかにした。さらに、TNF-αは自己分泌作用で前立腺癌細胞からさらにTNF-αを分泌させ、ERKのリン酸化を介してケモカインCCR7の発現を亢進させることを明らかにした。CCR7のリガンドであるCCL21をTNF-α存在下で前立腺癌細胞に作用させると、遊走能が飛躍的に促進した。リンパ節にはCCR7のリガンドであるCCL21が大量に存在することから、CRPCにおいてはリンパ節に転移した前立腺癌がNF-κBとTNF-αの活性化を介してさらなる転移を誘導する可能性が示されたと考えている。胃癌細胞ではanti-EGFRやanti-HER2抗体による治療により、PD-L1の発現低下とともにCCL2やCCL21の発現低下も伴うことが報告されており、去勢抵抗性前立腺癌におけるCCL21-CCR7シグナルの活性化とPD-L1の発現について今後検討を行いたい。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason NF-κBがその下流シグナルをどのような機構で活性化させているか、あるいはPD-L1の発現とどう関連しているかについては未だ明らかにできていない。しかし、去勢抵抗性獲得において、ARシグナルを遮断したときの微小環境での免疫学的変化、CCL21-CCR7シグナルの活性化による癌進展機構の一端を明らかにすることができた。
Strategy for Future Research Activity	前立腺癌細胞において、ARシグナルの抑制状態でCCR2やCCR7の発現やCCL2やCCL21の分泌亢進状態でPD-L1の発現が亢進することを確認する。また、そのメカニズムを明らかにする。
Causes of Carryover	NF-κBがその下流シグナルへどう影響しているかに関しての実験が行われておらず、残額が生じている。ARシグナルの抑制状態でCCR2やCCR7の発現やCCL2やCCL21の分泌亢進状態でPD-L1の発現がどのように変化するか詳細に解析する必要があり、繰り越された残額を充てる。また、マウスを使用したin vivoの実験が行われておらず、残額によりこれらの実験も行う予定である。

Research Products
(1 results)

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results, Open Access: 1 results)

[Journal Article] Tumor necrosis factor-α induces prostate cancer cell migration in lymphatic metastasis through CCR7 upregulation.2018
- Author(s)
  Maolake A, Izumi K, Natsagdorj A, Iwamoto H, Kadomoto S, Makino T, Naito R, Shigehara K, Kadono Y, Hiratsuka K, Wufuer G, Nastiuk KL, Mizokami A.
- Journal Title
  
  Cancer science
  
  Volume: 109 Pages: 1524-1531
- DOI
  10.1111/cas.13586
- Peer Reviewed / Open Access