2017 Fiscal Year Research-status Report
HTLV-1感染による血液眼関門の破綻機構の解析と分子標的療法の開発
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17K11476
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
鴨居 功樹 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (40451942)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | HTLV-1 / HTLV-1ぶどう膜炎 / 成人T細胞白血病 / ATL / ぶどう膜炎 / 眼浸潤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトＴ細胞白血病ウイルス1 型（HTLV-1）はHTLV-1 ぶどう膜炎、成人T 細胞白血病(ATL)関連眼病変など眼疾患を引き起こす。HTLV-1 ぶどう膜炎では硝子体混濁、またATL関連眼病変では眼浸潤が最も多い眼病変であることが明らかとなっており、HTLV-1関連眼病変においては、HTLV-1 感染細胞による血液眼関門の破綻が眼病変の病態に関与することが示唆される。今年度は、末梢血由来のHTLV-1 感染細胞株(MT-2)とATL 細胞株（Tlom-1）を眼組織の由来の網膜色素上皮細胞株(HRPE)、線維柱帯細胞株（HTMC）を用いて共培養実験を行い、HTLV-1 感染細胞が眼組織と接触することで生じるサイトカイン、ケモカインの変化、細胞形態変化、発現分子の発現を中心に解析した。
MT2・Tlom1とHRPEの接触では、 細胞間の直接接触によっておこる炎症性サイトカインIL-6で有意な産生上昇がみられた。細胞間の直接接触によって IL-10に変化はみられなかった。細胞間の直接接触によっておこるケモカインCCL5, CXCL8, CXCL10, CXCL9の上昇がみられた。分子標的薬の候補である抗CCR4抗体はATL細胞由来のサイトカインIL-6とケモカインIL-8を抑制したが、ATL細胞とRPE細胞間接触で産生されたIL-6とIL-8を抑制する作用はなかった。MT2とHTMCの接触では、直接接触においてHTLV-1の線維柱帯への感染が成立するとともに、CCL2、CXCL8、CXCL-10 ,IL-6 の明らかな上昇がみられた。間接接触においては、CCL2、CXCL8(IL-8)の上昇が明らかになった。また、線維柱帯とMT２は接触によりそれぞれ細胞数の増加がみられるとともに、線維柱帯細胞においては、細胞の伸張とフィブロネクチン発現量の増加がみられることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HTLV-1感染が関与する眼疾患であるぶどう膜炎、ATL関連眼浸潤における血液眼関門の破綻に関与するケモカイン・サイトカインの同定を進めることができたとともに、血液眼関門の破綻によって続発して生じる緑内障のメカニズムの解析にまで研究を進展することができた。異なる眼組織を用いて研究を遂行することにより、HTLV-1関連眼疾患に共通するサイトカイン・ケモカインが同定できたことで、今後、分子標的療法を行う際の対象となる候補を明らかにすることができた。また、血液眼関門の破綻に関与すると考えれられるHTLV-1感染細胞と眼組織の形態変化や発現分子の同定も順調に進んでおり、今後の分子標的療法を行う際に、それぞれにおける対象分子も明らかになりつつある。他にもHTLV-1関連眼疾患の分子標的薬の候補と考えられる薬剤の効果について検討を進めることができた。以上により、研究の進捗状況としては概ね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
HTLV-1感染による眼組織の変化について、引き続き結膜線維芽細胞株(HConF)など他の眼組織においてケモカイン・サイトカインの測定を行い、各眼組織がHTLV-1感染によって産生するケモカイン・サイトカインの相違をを解析する。感染による眼組織に発現する分子の特定や形態の変化について詳細な分析を進めていく。
また、HTLV-1感染細胞、ATL細胞が眼組織に浸潤する能力の相違をMigration assayを用いて測定を行い、比較検討する。浸潤の際にHTLV-1感染細胞、ATL細胞における細胞表面の各種受容体/接着分子の発現変化をフローサイトメトリーを用いて検索を行い、眼浸潤に関与する分子の検索を行い、血液眼関門の破綻に関与する分子の同定を進めていく。
HTLV-1関連眼疾患における血液眼関門の破綻に関与する分子の候補については、その分子を標的にした阻害薬を用いて破綻が回避できるか検討を進めていく。
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| Causes of Carryover |
予定していたサイトカイン・ケモカイン測定キット、細胞染色に使用する抗体の購入は、これまでのデータの検証をし、慎重にコンビネーションを決定した上で購入した方が研究費の有効利用につながると考えたため、次年度に繰り越した上で使用することにした。これまでの検証を十分に行い、次年度に購入する予定である。
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[Presentation] Impact of Adalimumab on Immunosuppressant Use in Patients with Active and Inactive Non-Infectious Intermediate, Posterior, or Pan-Uveitis in the Ongoing Open Label Study: Visual-III.2017
Author(s)
Sergio Schwartzman, Irene Van der Horst-Bruinsma, Alfredo Adan, Hiroshi Goto, Koju Kamoi, Martina Kron, Alexandra P. Song, Kevin Douglas, Sophia Pathai and C. Stephen Foster.
Organizer
The American College of Rheumatology's Annual Meeting
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