2018 Fiscal Year Research-status Report
母親由来キメラ細胞が引き起こす胆道閉鎖症の免疫学的病因解明と発症予防の可能性探索
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17K11514
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
連 利博 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (20140444)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
家入 里志 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (00363359)
大西 峻 鹿児島大学, 附属病院, 医員 (10614638)
諸冨 嘉樹 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (20263907) [Withdrawn]
増本 幸二 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20343329)
原 博満 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (20392079)
加治 建 鹿児島大学, 附属病院, 特任教授 (50315420)
武藤 充 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (70404522)
桝屋 隆太 鹿児島大学, 附属病院, 特任助教 (90448572)
堀池 正樹 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (30464621)
古川 泰三 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20515291)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 胆道閉鎖症 / 母親キメリズム / 母親寛容 / 混合リンパ球試験 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．母児間混合リンパ球試験：
新患患者6名（鹿児島大学5例、茨城県立こども病院１例）を経験し、母児間の混合リンパ球試験を行うことができた。5例は母親に対する寛容な傾向にあったが、他の１例は寛容がないと分析できる結果であった。今後、さらに症例を増やしてstimulation indexと予後との関連を分析できるようにする見込みである。
２．病理形態学的研究：
BA肝の門脈域における門脈枝の数が著明に減少していることに気づき、門脈枝の計測を行った。門脈域の門脈枝は対照例に比較し有意に減少していたので論文化した（Morphometric demonstration of portal vein stenosis and hepatic arterial medial hypertrophy in patients with biliary atresia. Pediatr Surg Int 35:529-537, 2019 ）。母親キメリズムに伴うGvHDが本研究仮説の本質であり、血管内皮は非自己抗原に対する免疫反応の場であるため仮説に矛盾しない結果である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ロードマップでは、「平成29年度は母親末梢血リンパ球のＢＡ患者抗原に対する反応性の評価」となっている。ＢＡ患児は母親に対して寛容が成立しているかどうかを分析するのだが、少なくとも、第三者の抗原刺激に同等の反応を示せば、寛容は成立していないといえよう。5例中4例は寛容でなく、これらの症例では予後良好であったことから、母親を排除できるとすれば仮説に矛盾はない。また、新患１例で母児間リンパ球混合試験結果を父子間試験結果と比較することができた。BA患者は母親刺激では刺激指数が2.6、父親刺激では1.9と母親刺激が強かった。これは、過去に本人が母親抗原刺激に遭遇しているというメモリ・リスポンスであると理解すれば、仮説に合致している結果である。
昨年の立てた予定通り、米国シアトルにあるFred Hutchinson Cancer Research Centerに赴き４例においてＢＡ患者の末梢血中に母親細胞の存在を確認する分析ができた。そのうちの１例ではBA患児と母親間の混合リンパ球試験も施行できた。本患児では末梢血中のBuffy coatおよび血漿中に同胞コントロールより母親由来キメラ細胞を多数認め、母親抗原に対する反応では患児は同胞よりも母親に寛容であることが判明したが、患児の抗原に対する母親リンパ球の反応では同胞より弱く寛容であることが判明し、仮説とは矛盾した結果であった。今後症例をさらに増やし分析する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
共同研究施設を拡大し、症例があつまりつつある。ＢＡ患児と母親との寛容の有無と末梢血における母親由来細胞の存在の有無、さらにそれらと予後との相関が本仮説の妥当性を証明することになると考えているが、データはそろいつつある。ロードマップに従い、ＢＡ患者肝生検組織からの母親エフェクター細胞の抽出を試み、functional assay (Elispot test）に持ち込むことが最終目標だが，その前に末梢血のリンパ球でElispotを行う予備実験の開始準備は整った。
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| Causes of Carryover |
平成30年度に実験を行う予定であった検体数が目標値に達せず、協力施設を拡大して平成31年度に実施することとしたため
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[Presentation] Morphometrical analyses on the narrowing of portal veins and thickening of media of hepatic arteries in the liver of biliary atresia.2018
Author(s)
Masuya R, Muraji T, Ohtani H, Mukai M, Onishi S, Harumatsu T, Yamada K, Yamada W, Kawano T, Machigashira S, Nakame K, Kaji T, Ieiri S
Organizer
The 25th Congress of the Asian Association of Pediatric Surgeons
Int'l Joint Research
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[Presentation] The physical growth and social prognosis of esophageal atresia patients who reach 15 years of age or older: The long-term outcomes at a single institution2018
Author(s)
Masuya R, Kaji T, Murakami M, Yano K, Baba T, Harumatsu T, Onishi S, Yamada K, Yamada W, Kawano T, Machigashira S, Mukai M, Nakame K, Mukai M, Ieiri S
Organizer
The 25th Congress of the Asian Association of Pediatric Surgeons
Int'l Joint Research
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[Presentation] Morphometrical analyses on narrowing of portal veins and thickening of hepatic arteries in liver of biliary atresia.2018
Author(s)
Masuya R, Muraji T, Ohtani H, Mukai M, Yano K, Kawano M, Onishi S, Yamada K, Yamada W, Kawano T, Machigashira S, Nakame K, Kaji T, Ieiri S
Organizer
The 51st Annual Scientific Meeting of the Pacific Association of Pediatric Surgeons
Int'l Joint Research
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[Presentation] 胆道閉鎖症の葛西手術時肝生検検体における門脈枝および肝動脈枝の形態計測学的検討2018
Author(s)
桝屋隆太, 連 利博, 大谷明夫, 矢野圭輔, 大西 峻, 山田耕嗣, 山田和歌, 川野孝文,中目和彦, 向井 基, 加治 建, 家入里志
Organizer
第45回日本胆道閉鎖症研究会
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[Presentation] 定量的PCRを用いた母親由来キメラ細胞の定量および母児間混合リンパ球培養との比較検討を行った胆道閉鎖症患児の1例2018
Author(s)
桝屋隆太, 連 利博, 矢野圭輔, 大西 峻, 山田耕嗣, 山田和歌, 川野孝文, 中目和彦,向井 基, 加治 建, Sami B Kanaan, J Lee Nelson, 家入里志
Organizer
第45回日本胆道閉鎖症研究会
