2019 Fiscal Year Research-status Report
MZF1誘導性の新規がん幹細胞ストレス耐性に関する検証
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17K11642
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
江口 傑徳 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (20457229)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
十川 千春 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10253022)
奥舎 有加 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (50762027) [Withdrawn]
岡元 邦彰 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (10311846)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | がん / 細胞外小胞 / 上皮間葉転換 / ストレス応答 / 転写因子 / 分子シャペロン / CDC37 / MZF1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんはなぜ治らないのか?再発,転移,進行の背景にあるものは? 前立腺癌や去勢抵抗性前立腺癌では正常前立腺細胞と比べて癌促進性タンパク質CDC37が増えていた.これが悪性化の原因と考え,その機構を知るためにプロモーター解析を行ったところジンクフィンガー型転写因子MZF1の結合配列が多数見出された.MZF1がCDC37の転写を正に調節したのに対し,同じSCANドメインタンパク質ファミリーに属すSCAND1は転写を負に調節した.この相反制御機構は,SCAND1がジンクフィンガードメインを完全に欠失しているためである.MZF1→CDC37発現促進は癌促進性シグナルで,SCAND1→CDC37発現抑制は癌抑制性シグナルである(Eguchi T et al 2019 Cancers).
がんのストレス応答・ストレス耐性においても新発見をした.去勢抵抗性前立腺癌細胞を無血清ストレス下で培養すると,発癌性小胞を分泌し,正常前立腺細胞株に上皮間葉転換を引き起こした.この小胞画分から700種以上のタンパク質を同定し,上位にはストレス応答性・ストレス抵抗性タンパク質HSP90が見出された.細胞を熱ストレスに晒すと,HSP90だけでなくGAPDHや直径200~500ナノメートルの小胞や膜が損傷した変形小胞が培養上清に見出され,総じてストレソームと命名した.CDC37プロモーター領域には,ストレス応答を担うHSF1結合配列が存在するため,細胞ストレス応答性にCDC37が増加したが,小分子干渉RNAを用いてCDC37を減らすと上皮間葉転換およびCD9陽性小胞の分泌を減少できた.CDC37とHSP90α/βを三重ノックダウンすると,前立腺腫瘍増大を顕著に抑制できた.
以上の発見は,CDC37およびHSP90に着目して,難治性がん治療のための新たな戦略を提案するものである.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画通り，転写制御に関する研究で成果が得られ，細胞外小胞に関する研究でも多数の論文発表に至っている．
口腔癌が放出する細胞外小胞に関する研究や上皮間葉転換に関する研究に関しても近々追加論文発表の予定がある．
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| Strategy for Future Research Activity |
・多くの研究成果を伴って，個別の独立プロジェクトに繋がってきたので新規予算が必要である．新規予算を取得して研究を推進する．
・すなわち，①細胞外小胞におけるMMP3再発見，②TUMOROID（三次元培養In vitro腫瘍オルガノイド）およびこれに由来する細胞外小胞がIn vivoの腫瘍および細胞外小胞と酷似していること，についてさらに探求する．
・細胞外小胞の抽出方法をさらに検討をする．
・取得済みのデータにより2件の論文（上皮間葉転換制御転写因子，MMP3による核内制御）を今年中に発表する．
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[Journal Article] Triple knockdown of CDC37, HSP90-alpha, and HSP90-beta diminishes extracellular vesicles-driven malignancy events and macrophage M2 polarization in oral cancer.2020
Author(s)
Ono K, Sogawa C, Kawai H, Tran MT, Taha EA, Lu Y, Oo MW, Okusha Y, Okamura H, Ibaragi S, Takigawa M, Kozaki K, Nagatsuka H, Sasaki A, Okamoto K, Calderwood SK, Eguchi T
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Journal Title
J Extracell Vesicles
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Extracellular Vesicles Enriched with Moonlighting Metalloproteinase Are Highly Transmissive, Pro-Tumorigenic, and Trans-Activates Cellular Communication Network Factor (CCN2/CTGF): CRISPR against Cancer.2020
Author(s)
Okusha Y, Eguchi T, Tran MT, Sogawa C, Yoshida K, Itagaki M, Taha EA, Ono K, Aoyama E, Okamura H, Kozaki KI, Calderwood SK, Takigawa M, Okamoto K.
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Journal Title
Cancers (Basel).
Volume: 12(4).
Pages: pii: E881.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Antiparkinson Drug Benztropine Suppresses Tumor Growth, Circulating Tumor Cells, and Metastasis by Acting on SLC6A3/DAT and Reducing STAT3.2020
Author(s)
Sogawa C, Eguchi T, Tran MT, Ishige M, Trin K, Okusha Y, Taha EA, Lu Y, Kawai H, Sogawa N, Takigawa M, Calderwood SK, Okamoto K, Kozaki KI.
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Journal Title
Cancers (Basel).
Volume: 12(2).
Pages: pii: E523.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Outer membrane vesicles of Porphyromonas gingivalis attenuate insulin sensitivity by delivering gingipains to the liver.2020
Author(s)
Seyama M, Yoshida K, Yoshida K, Fujiwara N, Ono K, Eguchi T, Kawai H, Guo J, Weng Y, Haoze Y, Uchibe K, Ikegame M, Sasaki A, Nagatsuka H, Okamoto K, Okamura H, Ozaki K.
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Journal Title
Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.
Volume: 1866(6)
Pages: 165731
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Knockout of MMP3 Weakens Solid Tumor Organoids and Cancer Extracellular Vesicles2020
Author(s)
Taha EA, Sogawa C, Okusha Y, Kawai H, Oo MW, Elseoudi A, Lu Y, Nagatsuka H, Kubota S, Satoh A, Okamoto K, and Eguchi T
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Journal Title
Cancers (Basel).
Volume: 12(5).
Pages: pii: E1260.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A Reporter System Evaluates Tumorigenesis, Metastasis, beta-catenin/MMP Regulation, and Druggability.2019
Author(s)
Sogawa C, Eguchi T, Okusha Y, Ono K, Ohyama K, Iizuka M, Kawasaki R, Hamada Y, Takigawa M, Sogawa N, Okamoto K, Kozaki KI.
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Journal Title
Tissue Eng Part A.
Volume: 25(19-20)
Pages: 1413-1425.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Nicotine promotes lymph node metastasis and cetuximab resistance in head and neck squamous cell carcinoma.2019
Author(s)
Shimizu R, Ibaragi S, Eguchi T, Kuwajima D, Kodama S, Nishioka T, Okui T, Obata K, Takabatake K, Kawai H, Ono K, Okamoto K, Nagatsuka H, Sasaki A.
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Journal Title
Int J Oncol.
Volume: 54(1)
Pages: 283-294.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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