マクロファージをターゲットにしたBRONJ発症機序の解明と治療法の開発

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K11822
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 佐藤 明 北海道大学, 大学病院, 講師 (90271684)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 南川 元 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (70625607)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 歯学 / ビスフォスフォネート関連顎骨壊死

Outline of Annual Research Achievements

前年度の研究に引き続き、ビスフォスフォネート関連性顎骨壊死(BRONJ)の発症機序について、ビスフォスフォネート製剤投与後に起きるマクロファージの変動とBRONJ発症との関連性について検討を行った。
前年度同様に、4週齢の雌マウスにゾレドロン酸(ZOL)およびメルファラン（MEL）を週2回、5週間にわたり腹腔内に投与した（ZOL/MEL群）。薬剤投与開始5週後に全身麻酔下にて上顎右側第一臼歯の抜歯を行った。抜歯2週後に以下の項目について検討した。IL-17およびIFN-γなどの炎症性サイトカインは顎骨壊死の発症に関与していることが報告されていることから、末梢血中のIL-17およびIFN-γ産生細胞数について検討を行った。IL-17およびIFN-γ産生細胞数は、顎骨壊死様症状を発症しているZOL/MEL群では、非投与群と比較して有意に増加していることが確認された。さらに、IL-17およびIFN-γ産生細胞の分化に関与していると報告されているM１マクロファージとM2マクロファージの比率について、腹腔内液中のマクロファージを回収しM１マクロファージとM2マクロファージの比率について検索した。その結果、ZOL/MEL群ではM2マクロファージの比率が低下していることが確認された。さらに，中和抗体を用いてM2マクロファージの発現を抑制したところ、ZOL/MEL群では、IL-17およびIFN-γ産生細胞数の増加と顎骨壊死所見の増悪が確認された。以上の結果から、ゾレドロン酸による顎骨壊死の発症には、マクロファージを介したIL-17およびIFN-γ産生細胞の分化が深く関わっている可能性が高いことが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の研究計画に沿って順調に研究が進んでいる。今年度の実験を継続することでさらなる成果を上げられる可能性があると考えている。

Strategy for Future Research Activity

今年度は実験動物で得られた情報に関して株化細胞を用いて細胞レベルで更に詳細に検討を行い、顎骨壊死発症機構の解明につなげる予定である。正常骨髄細胞、骨芽細胞、間質細胞、マクロファージの自然免疫系や細胞死に対するビスフォスフォネート製剤の影響に関して検討する予定である。

Causes of Carryover

物品費（消耗品費）においてキャンペーン品や特別価格などがあり、当初予定額より支出が抑えられ、経費の節約ができ、次年度使用額が生じた。
経費の節約により生じた未使用額433,780円については、今年度の物品費（消耗品費）の購入に使用する。