化学物質の代謝活性化によるアレルギー性接触皮膚炎発症の構造的要因の解明と発症予測

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K15493
• Research Institution: Nihon Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 浦丸 直人 日本薬科大学, 薬学部, 講師 (90424069)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 薬物アレルギー / 薬物代謝 / ドラッグデザイン / 構造活性相関

Outline of Annual Research Achievements

化学物質の化学構造的要因が薬物アレルギー発症に深く関与していると考えられる薬物アレルギー発現機序の観点から平成29年度では、まず市販後におけるアレルギー性接触皮膚炎の発症頻度が高く、消炎鎮痛剤として皮膚に使用されている酸性非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）に着目し、ジクロフェナク、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、ウフェナマートの4化合物を選定した。
アレルギー性接触皮膚炎回避をターゲットとしたドラッグデザイン及びドラッグデザインに基づく合成検討を実施した。NSAIDs のカルボキシル基をトリフルオロメチル基に置換する合成経路は、原 料である NSAIDs（エステル体またはアミド体のNSAIDs は加水分解処理した後）のカルボキシル基 に 対 し て 、フ ッ 素 化 試 薬 で あ る 4-tert-Butyl-2,6-dimethylphenylsulfur Trifluorideを用いて目的の NSAIDs 誘導体の合成を検討する（Umemoto et al., J. Am Chem Soc., 132, 18199-18205, (2010)）。
梅本らの方法を参考にして、ジクロフェナクを原料として反応時間、反応温度などの条件検討し、合成を試みたが副精製物が多く、トリフルオロメチル基が導入された目的とする生成物を確認することに至っていない。またイブプロフェンについても同様に目下検討中である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

学内業務と講義科目の負担が一時的に増加し，当初予定していたエフォートと異なる状態になったため。

Strategy for Future Research Activity

トリフルオロメチル基が導入された目的とするNSAIDs誘導体を得ることを目的として、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、ウフェナマートの3化合物についても反応条件等も踏まえ合成を検討する。また、アレルギー性接触皮膚炎回避を標的として合成するNSAIDs誘導体の合成に先立ち、既存のNSAIDsを用いて皮膚感作性試験―局所リンパ節試験（LLNA BrdU-ELISA法）の試験法の確立を実施する予定である。

Causes of Carryover

エフォートの変更により研究がやや遅れており、使用計画に変更が生じたため

Research Products

• [Int'l Joint Research] 中国医薬大学(台湾)
  • Country Name: その他の国・地域
  • Counterpart Institution: 中国医薬大学
• [Journal Article] Identification of hepatic thyroid hormone-responsive genes in neonatal rats: Potential targets for thyroid hormone-disrupting chemicals. (2018)
  • Author(s): Fujimoto N., Kitamura S., Uramaru N., Miyagawa S., Iguchi T.
  • Journal Title: Toxicology Letters Volume: 286 Pages: 48-53
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2018.01.005.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protective effects of tormentic Acid, a major component of suspension cultures of eriobotrya japonica cells, on acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice. (2017)
  • Author(s): Jiang W. P., Huang S. S., Matsuda Y., Saito H., Uramaru N., Ho H. Y., Wu J. B., Huang G. J.
  • Journal Title: Molecules Volume: 22(5) Pages: 830/1-830/15
  • DOI: 10.3390/molecules22050830.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] One-flask synthesis of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines from 5-aminopyrazoles and mechanistic study. (2017)
  • Author(s): Yen W. P., Tsai S. E., Uramaru N., Takayama H., Wong F.F.
  • Journal Title: Molecules, 22(5), 820/1-820/12 (2017). Volume: 22(5) Pages: 820/1-820/12
  • DOI: 10.3390/molecules22050820.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Construction of the database of rat repeated-dose toxicity tests of pesticides for the toxicological characterization of hepatocyte hypertrophy. (2017)
  • Author(s): Masuda A., Masuda M., Kawano T., Kitsnai Y., Nakayama H., Nakajima H., Kojima H., Kitamura S., Uramaru N., Hosaka T., Sasaki T., Yoshinari K.
  • Journal Title: Yakugaku Zasshi Volume: 137(5) Pages: 611-622
  • DOI: 10.1248/yakushi.16-00259.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Altered expression of the Olr59, Ethe1, and Slc10a2 genes in the liver of F344 rats by neonatal thyroid hormone disruption. (2017)
  • Author(s): Matsubara K., Nakamura N., Sanoh S., Ohta S., Kitamura S., Uramaru N., Miyagawa S., Iguchi T., Fujimoto N.
  • Journal Title: Journal of Applied Toxicology, 37(9), 1030-1035 (2017). Volume: 37(9) Pages: 1030-1035
  • DOI: 10.1002/jat.3452.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and antiproliferative activity of 3α-hydroxyl-3β-methoxymethyl-5α-pregnan-20-one with a C-21 hydrophilic substituent. (2017)
  • Author(s): Tsai S. E., Lee J. C., Uramaru, N., Takayama H., Huang G. J., Wong F. F.
  • Journal Title: Heteroatom Chemistry Volume: 28(3) Pages: n/a
  • DOI: 10.1002/hc.21372.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research