2019 Fiscal Year Annual Research Report
Effect of redox metabolic flux regulated by cancer metabolism on anticancer drug resistance
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17K15673
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
石野 孔祐 日本医科大学, 医学部, 講師 (60584878)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 2-デオキシ-D-グルコース（2DG） / 抗がん剤感受性 / MIAPaCa2 細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん代謝は、がん細胞がさまざまな環境に対応できるように解糖系優位に代謝をリプログラミングした結果であり、そのため劣悪な環境にも対応できるために、抗がん剤の作用にも耐性を発揮することが示唆されている。増殖で生じる活性酸素種 (ROS) を制御するための対抗手段として機能している可能性が示されており、がんにおける代謝の変化はその複雑な代謝クロストークも相まって全容解明には未だ至っていない。
グルコース類似体の2-デオキシグルコース（2DG）は細胞に投与されると、細胞内に取り込まれN型糖鎖形成不全による小胞体ストレスを誘発し、細胞死を誘導する(Ishino K et al, 2018, BBRC)。がん細胞ではグルタミンなどアミノ酸や解糖系代謝物が抗酸化代謝物の産生に関わることが知られる。がん細胞周囲の微小環境中には様々な細胞に由来する代謝物が存在する。それらの代謝物は、ある時はがん細胞の速い増殖を下支えし、またある時は抗癌剤耐性を制御する。すなわち、がん細胞周囲の代謝物が細胞内の抗酸化代謝物の産生に関わる可能性があるものと推察される。
令和元年度は、2DG投与で生じる細胞死に影響する細胞外の代謝物があるかどうか調べるために、膵がん細胞株に2DGを投与する際に、複数の代謝物を同時に投与あるいは培地中から除去した。その結果、膵がん細胞株MIAPaCa2の培地に抗酸化代謝物Aを添加してみたところ、2DGによる細胞死が抑制され、さらに、ATP供給物質Bや細胞内の主要な代謝物Cなどが2DGによる細胞死を阻害した。すなわち、細胞外の代謝物によって細胞株が2DGに対する耐性を得ることが示唆された。これらの結果から、2DGの細胞増殖阻害作用には細胞外の代謝物が影響することがわかった。今後上記代謝物に由来してがん細胞内で抗酸化代謝物が変化しているか否かを調べる必要がある。
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