2017 Fiscal Year Research-status Report
Investigation of novel ANO1 inhibitor and its analgesic effects
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17K15793
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| Research Institution | Okazaki Research Facilities, National Institutes of Natural Sciences |
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Principal Investigator |
高山 靖規 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 特任助教 (60711033)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | TRPチャネル / アノクタミン / 相互作用 / 疼痛 / 掻痒 / イソプロピルシクロヘキサノール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
一次感覚神経において相互作用するTRP1とANO1は疼痛を増強する。そのため、TRPV1やANO1の活性を抑えることは鎮痛効果をもたらすと考えられる。本研究では、メントールがANO1電流を阻害するという発見からメントールの化学構造に着目して研究を進めた。その結果、ANO1を阻害する最小構造はイソプロピルシクロヘキサンであることを同定した。また、より親水性の高い4-イソプロピルシクロヘキサノール（4-iPr-CyH-OH）が広範のイオンチャネル阻害効果をもつことを発見した。4-iPr-CyH-OHは食品添加物の一種であるが、その薬理学的特性については研究が乏しく、特に本研究のように分子メカニズムを検討した例は他にない。本研究から、１）4-iPr-CyH-OHがカプサイシンによるTRPV1-ANO1相互作用を抑えること、２）マウスDRGニューロンにおける神経興奮を強力に抑制すること、３）マウスにおける疼痛関連行動を減弱させること、が判明した。一方で、4-iPr-CyH-OHがTRPA1やTRPV4といった掻痒とも関連の強いイオンチャネルを阻害することを発見した。しかしながら、行動実験においてその鎮痒作用は微弱であったため、鎮痛薬としての可能性により期待される。4-iPr-CyH-OHは鎮痛薬開発において新規シーズになると考えられる。
これまでの検討は急性疼痛における検討であるが、臨床においては慢性疼痛も重要な課題となる。そこで今後は、臨床応用を目指す一歩として炎症時におけるTRP-ANO1相互作用の意義について検討を続けていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
イオンチャネルに対する4-イソプロピルシクロヘキサノール（4-iPr-CyH-OH）の薬理学的検討は順調に進んだ。加えて、イオンチャネル解析から明らかとなった4-iPr-CyH-OHの持つ新たな阻害効果から、予定した疼痛に関する研究だけでなく、掻痒についても解析を進めることができた。また、本研究課題から新たなテーマの発案に至ることができた。4-iPr-CyH-OHのような単純な構造体によってイオンチャネルが阻害されるということは大変興味深いが現時点で生物物理学的解明には至っていない。これについては、別件で検討できる課題となる。また、イオンチャネルに対する4-iPr-CyH-OHの作用は同じであるにも関わらず、疼痛と掻痒で行動実験に相違が見られた。これは、二つの感覚が末梢神経の段階で本質的に違うことを示唆しており、これもまた研究の飛躍へと繋がる発見となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
現行において、TRPV1-ANO1相互作用が急性の疼痛に関わること、また4-イソプロピルシクロヘキサノールがその急性疼痛を抑えることが分かっている。今後は、この基礎的研究をより臨床へ近づけるため、炎症状態を人為的に引き起こした環境において、この相互作用がどのように振る舞うのか、またそれを制御するにはどのようにしたら良いのかを検討していく。これらについては、概ね当初の計画と変わらない。
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| Causes of Carryover |
疼痛だけを想定して研究を進めていたが、その過程で新たに発見された事象から掻痒に関する追加検討が必要となったため、本研究に関しては遅延する結果となり次年度使用額が生じた。しかしながら、初年度に明らかとなったことを元に研究内容がより深まり、さらに発展的な活動に着手することが可能となった。特に、次年度からは本来の計画に加えて、疼痛に関わるマウス大脳皮質において二光子顕微鏡を用いたin vivoカルシウムイメージングを試行する予定である。
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