2019 Fiscal Year Annual Research Report
Heart Failure Phenotypes Induced by Knockdown of USMG5 in Zebrafish: A New Insight Into Mechanism of Dilated Cardiomyopathy
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17K15995
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
永田 庸二 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (50632478)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / 拡張側心筋症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
拡張型心筋症の原因として心筋サルコメア遺伝子異常との関連は認められているが、拡張型心筋症の進行する過程において、ATP利用障害が大きく関与していることが報告されている。我々は、ATP産生にかかわる因子であるUSMG5遺伝子に注目し、ATPと拡張型心筋症の発症進行機序にどのように関わるかについて、ゼブラフィッシュ、neonatal mouse cardiomyocyteを用いて検討した。
前年度までに、ゼブラフィッシュ胚を用いた研究において、USMG5遺伝子をノックアウトすることにより、心房拡大と心嚢水貯留が観察されたことから、USMG5は心不全と深く関連がると考えられた。USMG5遺伝子をノックアウトしたマウス心筋細胞内の細胞内シグナリングについて検討するために、SiRNAを用いてneonatal mouse cardiomyocyteでのUSMG5遺伝子を一過性にノックアウトし、網羅的遺伝子解析を行った。カルシウム調節因子や筋収縮に関連した因子はダウンレギュレーションしたのに対し、アポトーシスやFGF、TGFβなどのサイトカインシグナルパスウェイがアップレギュレートしていた。それら結果を受け、本年度は細胞内情報伝達に関して検討を行った。、特に、アポトーシスや増殖、オートファジーに関連するMAPキナーゼとの関連について、ウェスタンブロット法を用いて検討した。ERK、P38、JNKのリン酸化を検討し、USMG5をノックアウトすることにより、ERKとP38のリン酸化は、コントロールと比較して優位な変化は認められないものの、JNKのリン酸化は優位に上昇していた。
これらの結果から、心筋細胞内ではATP産生低下による心不全発症の機序として、JNKカスケードが重要な因子として考えらた。JNKカスケードの抑制は、心不全増悪に対する新たな治療標的になることが考えられた。
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[Journal Article] Impact of functionalstudies on exome sequence variant interpretation in early-onset cardiacconduction system diseases.2020
Author(s)
Hayashi K, Teramoto R, Nomura A, Asano Y, Beerens M, Kurata Y, Kobayashi I, Furusho H, Onoue K, Chiang DY, Kiviniemi TO, Buys E, Sips P, Burch ML, Zhao Y, Kelly AE, Takeda Y,Konno T, Inoue M, Fujita T, Kato T, Tada H, Nagata Y, Cui S, Saito Y, MacRaeCA, Takashima S, Yamagishi M, Kawashiri MA, Takamura M. et al.
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Journal Title
Cardiovasc Res.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Functional analysis of KCNH2 gene mutations of type 2 long QT syndrome in larval zebrafish using microscopy and electrocardiography.2019
Author(s)
Tanaka Y, Hayashi K, Fujino N, Konno T, Tada H, Nakanishi C, Hodatsu A, Tsuda T, Nagata Y, Teramoto R, Yoshida S, Nomura A, Kawashiri MA, Yamagishi M.
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Journal Title
Heart Vessels.
Volume: 34(1)
Pages: 159-166
DOI
Peer Reviewed
