Analysis of genes affecting cognitive function in sporadic ALS

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K16116
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 中村 亮一 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (80723030)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / 高次脳機能障害 / 前頭側頭葉変性症 / 次世代シークエンサー / 網羅的解析 / TBK1 / VCP

Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は代表的な神経難病である。近年、ALSの患者は約半数に高次脳機能障害を合併し、前頭側頭葉変性症(FTLD)とは共通の病理基盤を持ち、連続した疾患スペクトラムと考えられている。
本研究の目的は、これまでに名古屋大学神経内科で収集した多数のALS患者の高次脳機能検査、画像データ、縦断的臨床像とDNA検体を用いて、ALSおよびFTLD疾患関連遺伝子、認知症関連遺伝子の網羅的シーケンスを行い、（１）わが国のALS患者における既知のALSおよびFTLD関連遺伝子変異、認知症関連遺伝子変異の頻度を明らかにする、（２）孤発性ALSの高次脳機能障害に影響を与えている遺伝子変異の探索、同定を行い、孤発性ALSの病態関連遺伝子を明らかにすることである。
孤発性ALS 713例の次世代シークエンサーを用いた遺伝子解析データからTBK1遺伝子変異を1.26%にあたる9例に認めた。判明した遺伝子変異の部位をヨーロッパや他のアジア地域におけるALS患者で判明したTBK1遺伝子変異の部位や頻度と比較したところ、TBK1遺伝子変異の頻度は地域による差は認めなかったが、アジアではTBK1遺伝子のUKD領域の変異の頻度が多いことが判明した。
また、ALS患者の遺伝子解析データから3例にVCP遺伝子変異を認めた。3例のうち、2例は既知の遺伝子変異であり、家族に封入体ミオパチーやFTLDの患者を認めた。残りの1例は行動異常を伴いALS-FTDと診断されており、VCP遺伝子に新規の病原性が疑われる遺伝子変異を認めた。これらの結果から、高次機能障害を伴うALSの遺伝的背景としてVCP遺伝子変異の重要性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Increase of arginine dimethylation correlates with the progression and prognosis of ALS (2019)
  • Author(s): Ikenaka Kensuke、Atsuta Naoki、Maeda Yasuhiro、Hotta Yuji、Nakamura Ryoichi、Kawai Kaori、Yokoi Daichi、Hirakawa Akihiro、Taniguchi Akira、Morita Mitsuya、Mizoguchi Kouichi、Mochizuki Hideki、Kimura Kazunori、Katsuno Masahisa、Sobue Gen
  • Journal Title: Neurology Volume: 92 Pages: e1868～e1877
  • DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007311
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multi-Ethnic Comparison of the Characteristics of Amyotrophic Lateral Sclerosis-Related TBK1 Gene Variants (2019)
  • Author(s): Tohnai Genki、Nakamura Ryoichi、Nakatochi Masahiro、Atsuta Naoki、Katsuno Masahisa、Sobue Gen
  • Journal Title: Journal of Neurology & Neuromedicine Volume: 4 Pages: 7～11
  • DOI: https://doi.org/10.29245/2572.942X/2019/1.1236
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Age-related impairment in Addenbrooke’s cognitive examination revised scores in patients with amyotrophic lateral sclerosis (2018)
  • Author(s): Masuda Michihito、Watanabe Hirohisa、Tanaka Yasuhiro、Ohdake Reiko、Ogura Aya、Yokoi Takamasa、Imai Kazunori、Kawabata Kazuya、Riku Yuichi、Hara Kazuhiro、Nakamura Ryoichi、Atsuta Naoki、Katsuno Masahisa、Sobue Gen
  • Journal Title: Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration Volume: 19 Pages: 578～584
  • DOI: https://doi.org/10.1080/21678421.2018.1510009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Modeling sporadic ALS in iPSC-derived motor neurons identifies a potential therapeutic agent (2018)
  • Author(s): Fujimori Koki、Ishikawa Mitsuru、Otomo Asako、Atsuta Naoki、Nakamura Ryoichi、Akiyama Tetsuya、Hadano Shinji、Aoki Masashi、Saya Hideyuki、Sobue Gen、Okano Hideyuki
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 24 Pages: 1579～1589
  • DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0140-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] オミックス解析を通じて希少難治性疾患の医療に貢献する基盤研究 大規模臨床、ゲノム、不死化細胞リソースを基盤としたオミックス解析による孤発性ALS治療法開発 (2018)
  • Author(s): 中村 亮一, 熱田 直樹, 祖父江 元
  • Journal Title: 遺伝子医学MOOK Volume: 34 Pages: 55-61
• [Presentation] 封入体筋炎におけるエクソーム解析 (2019)
  • Author(s): 勝野雅央、中村亮一、村上あゆ香、野田成哉、木村正剛、熱田直樹
  • Organizer: 多系統蛋白質症(MSP)の疾患概念確立および 診断基準作成、診療体制構築に関する研究班会議
• [Presentation] Genetics of ALS and related disorders (2019)
  • Author(s): Ryoichi Nakamura
  • Organizer: The first joint symposium of the Neurological Institute of VGHTPE and Department Neurology of Nagoya University
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Validation of genetic factors affecting survival in Japanese ALS patients (2018)
  • Author(s): Ryoichi Nakamura, Naoki Atsuta, Genki Tohnai, Masahiro Nakatochi, Naoki Hayashi, Daichi Yokoi, Hirohisa Watanabe, Masahisa Katsuno, et al.
  • Organizer: 29th International Symposium on ALS/MND.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 多施設共同前向きコホートでみたALS患者に対する気管切開下陽圧換気療法の予後 (2018)
  • Author(s): 林 直毅, 熱田 直樹, 横井 大知, 中村 亮一, 伊藤 瑞規, 渡辺 宏久, 勝野 雅央, 和泉 唯信, 饗場 郁子, 狩野 修, 谷口 彰, 森田 光哉, 阿部 康二, 金井 数明, 服部 信孝, 青木 正志, 桑原 聡, 梶 龍兒, 祖父江 元, JaCALS
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 前頭側頭葉変性症の早期診断へ向けた尾状核体積自動測定システムの開発 (2018)
  • Author(s): 加藤 隼康, 山下 典生, 渡辺 宏久, 大嶽 れい子, 田中 康博, 小倉 礼, 川畑 和也, 桝田 道人, 横井 孝政, 原 一洋, 中村 亮一, 熱田 直樹, 勝野 雅央, 祖父江 元
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Validation of genetic factors affecting survival in Japanese ALS patients (2018)
  • Author(s): 中村 亮一, 熱田 直樹, 藤内 玄規, 中杤 昌弘, 林 直毅, 横井 大知, 渡辺 宏久, 勝野 雅央, 和泉 唯信, 森田 光哉, 谷口 彰, 服部 信孝, 狩野 修, 織田 雅也, 阿部 康二, 桑原 聡, 溝口 功一, 梶 龍兒, 祖父江 元, JaCALS
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Frequency and characteristics of the TBK1 gene variants in Japanese patients with sporadic ALS (2018)
  • Author(s): 藤内 玄規, 中村 亮一, 曽根 淳, 中杤 昌弘, 横井 大知, 勝野 雅央, 和泉 唯信, 森田 光哉, 谷口 彰, 桑原 聡, 阿部 康二, 溝口 功一, 青木 正志, 服部 信孝, 辻 省次, 梶 龍兒, 熱田 直樹, 祖父江 元, JaCALS
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] ALSFRS-Rを用いた筋萎縮性側索硬化症患者の進行、予後予測と治験デザイン (2018)
  • Author(s): 熱田 直樹, 中村 亮一, 林 直毅, 横井 大知, 伊藤 瑞規, 渡辺 宏久, 勝野 雅央, 和泉 唯信, 森田 光哉, 谷口 彰, 織田 雅也, 阿部 康二, 狩野 修, 桑原 聡, 青木 正志, 金井 数明, 服部 信孝, 梶 龍兒, 祖父江 元, JaCALS
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症の脳萎縮様式の多様性と認知機能の関係性 (2018)
  • Author(s): 加藤 隼康, 渡辺 宏久, 山下 典生, 川畑 和也, 蝦名 潤哉, 大嶽 れい子, 田中 康博, 吉田 有佑, 小倉 礼, 桝田 道人, 原 一洋, 中村 亮一, 熱田 直樹, 勝野 雅央, 祖父江 元
  • Organizer: 第37回日本認知症学会学術集会