2018 Fiscal Year Annual Research Report
Clarification of novel functions of the protein degradation system
Project/Area Number |
17K19568
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Research Institution | Wakayama Medical University |
Principal Investigator |
改正 恒康 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (60224325)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金澤 伸雄 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (90343227)
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Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2019-03-31
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Keywords | 炎症 / タンパク質分解 / 免疫プロテアソーム / 遺伝子変異 |
Outline of Annual Research Achievements |
細胞内の不要あるいは不良なタンパク質は、ユビキチン化あるいは酸化を受けた後、プロテアソームと呼ばれるタンパク質複合体により分解除去される。プロテアソームは構成するサブユニットにより構成的プロテアソームあるいは免疫プロテアソームと呼ばれ、両者の違いはタンパク質の分解を担う3つのβサブユニットの違いに帰せられる(構成的プロテアソームでは、β1、β2、β5、免疫プロテアソームでは、β1i、β2i、β5i)。難治性の皮膚炎を中心とした自己炎症性疾患患者において同定された、β1iにアミノ酸置換をきたす新規のde novo変異(β1iX)をマウスに導入し、解析を行った。β1iXホモ変異マウスは生後数か月以内に死亡したが、β1iXヘテロ変異マウスは、外見上、ほぼ正常であった。しかし、β1iXヘテロ変異マウスにおいて生化学的な解析を行ったところ、未熟なβ1iの蓄積が認められ、免疫プロテアソームの形成障害が示唆された。免疫プロテアソーム機能が低下している場合には、ユビキチンや酸化タンパク質が蓄積すると考えられるが、β1iXヘテロ変異マウスにおいて、そのような蓄積はほとんど認められなかった。また、免疫学的な解析を行ったところ、胸腺の著明な縮小が認められると共に、脾臓で、CD8T細胞の減少に加えて、CD8T細胞、B細胞の減少、濾胞の形成障害が認められた。一方、骨髄においては、単球、好中球の増加が認められた。さらに解析を進めたところ、B細胞の減少は増殖の低下よりも細胞死の亢進であると考えられたが、T細胞には細胞死の亢進は認められず、生成段階の異常であることが示唆された。これらの結果から、β1iXヘテロ変異により、免疫プロテアソーム機能が何らかの機能修飾を受け、多彩な免疫異常が生じている可能性が示唆された。
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[Journal Article] A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity2019
Author(s)
T.Tanoue, S. Morita, D.R.Plichta, A.N.Skelly, W.Suda, Y.Sugiura, S.Narushima, H.Vlamakis, I.Motoo, K.Sugita, A.Shiota, K.Takeshita, K.Yasuma, D.Riethmacher, T.Kaisho, J.M.Norman, D.Mucida, M.Suematsu, T.Yaguchi, V.Bucci, T.Inoue, Y.Kawakami, B.Olle, B.Roberts, M.Hattori, R.J.Xavier, K.Atarashi, K.Honda
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Journal Title
Nature
Volume: 565
Pages: 600~605
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cholera toxin B induces interleukin-1β production from resident peritoneal macrophages through the pyrin inflammasome as well as the NLRP3 inflammasome2019
Author(s)
T. Orimo, I. Sasaki, H. Hemmi, T. Ozasa, Y. Fukuda-Ohta, T. Ohta, M. Morinaka, M. Kitauchi, T. Yamaguchi, Y. Sato, T. Tanaka, K. Hoshino, K. I. Katayama, S. Fukuda, K. Miyake, M. Yamamoto, T. Satoh, K. Furukawa, E. Kuroda, K. J. Ishii, K. Takeda, T. Kaisho
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Journal Title
International Immunology
Volume: 未定
Pages: 未定
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Impaired development of dendritic cells in proteasome subunit mutant mice2018
Author(s)
Hiroaki Hemmi, Toshiya Ozasa, Akira Kinoshita, Takashi Kato, Takashi Orimo, Izumi Sasaki, Yuri Fukuda-Ohta, Noriko Kinjo, Koh-Ichiro Yoshiura, Tsunehiro Mizushima,Nobuo Kanazawa, Tsuneyasu Kaisho
Organizer
第47回日本免疫学会総会・学術集会記録
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[Presentation] Cholera toxin B can induce interleukine-1β production in peritoneal macrophages through activation of pyrin inflammasome2018
Author(s)
Izumi Sasaki, Takashi Orimo, Hiroaki Hemmi, Toshiya Ozasa, Yuri Fukuda-Ohta, Mio Morinaka, Shinji Fukuda, Koichi Furukawa, Etsushi Kuroda, Ken J. Ishii, Tsuneyasu Kaisho
Organizer
第47回日本免疫学会総会・学術集会記録
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[Presentation] Analysis of mice carrying a novel mutation in a proteasome subunit gene identified in anautoinflammatory disease patient2018
Author(s)
Toshiya Ozasa, Hiroaki Hemmi, Akira Kinoshita, Takashi Kato, Takashi Orimo, Izumi Sasaki, Yuri Fukuda-Ohta, Noriko Kinjo, Koh-Ichiro Yoshiura, Tsunehiro Mizushima, Nobuo Kanazawa, Tsuneyasu Kaisho
Organizer
第47回日本免疫学会総会・学術集会記録
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[Presentation] Foxp3+ regulatory T cells are expanded by ultraviolet B-exposed PD-L1+ skin dendritic cell expressing a unique set of genes in a CSF1-independent manner2018
Author(s)
Sayuri Yamazaki, Mizuyu Odanaka, Hiroaki Shime, Masaki Imai, Akiko Nishioka, Saori Kasuya, Dieter Riethmacher, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi, Akimichi Morita
Organizer
International Investigative Dermatology 2018
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] Time-resolved systems analysis of virus infection fate regulation: the XCL1-XCR1 communication axis links T cell exhaustion with effector maintenance2018
Author(s)
J. Argilaguet, M. Pedragosa, A. Esteve-Codina, G. Riera, E. Vidal, C. Peligero-Cruz, D. Andreu, T. Kaisho, G. Bocharov, B. Ludewig, S. Heath, A. Meyerhans
Organizer
15th International Symposium on Dendritic Cells
Int'l Joint Research
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[Presentation] A Japanese family of PASH (pyoderma gangrenosum, acne and suppurative hidradenitis) syndrome with a distinct PSTPIP1 mutation and review of related syndromes, PAPA, PAMI, PAPASH, PsAPASH, PASS, and PAC2018
Author(s)
Kanazawa N, Saito N, Igawa S, Kishibe M, Ishida-Yamamoto A
Organizer
13th Meeting of the German-Japanese Society for Dermatology
Int'l Joint Research
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