2017 Fiscal Year Research-status Report
新規の転写伸長制御因子Med26を標的とした腫瘍治療シーズ開発基盤の確立
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17K19578
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2019-03-31
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| Keywords | 転写 / 転写伸長 / 腫瘍性疾患 / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの解析で、メディエーター転写複合体のサブユニットMed26が、新規の転写伸長因子複合体Super elongation complex（SEC）をc-MycやHsp70などの腫瘍関連遺伝子領域にリクルートし、 Pol IIの一時停止を解除することがわかった【Takahashi H, et al. Cell 2011】【Takahashi H, et al. Nature communications 2015】【Anwar D, Takahashi H, et al. BBA-GRM 2016】。SECは転写伸長因子のELL/EAF、P-TEFbに加えMLL融合パートナー因子のAF4、AFF4、AF9やENL をサブユニットとして有す【Lin C, Takahashi H, et al. Mol Cell 2010】。SECサブユニットのELL、AF4、AFF4、AF9、ENL遺伝子では、MLL（Mixed Lineage Leukemia：混合型急性白血病）遺伝子と混合型急性白血病で高頻度に染色体転座がみられる。このように、SECはがんや白血病などの腫瘍性疾患の発症メカニズムに関与している。これまでの解析によって、Med26もSECを腫瘍関連遺伝子領域にリクルートすることで、腫瘍関連遺伝子の発現を促進し、がんや白血病の発症や増殖を促進することがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究ではMed26を標的とした抗腫瘍薬の開発のために、Med26とSECとの結合を特異的に阻害する化合物を探索する系の確立を行った。酵母の転写因子GAL4のDNA結合ドメインをMed26のN末端ドメイン（NTD）と融合させたGAL4-Med26-NTDの野生型は、細胞内において強い内因性転写活性を有する。尚、Med26-NTDの61番目のR（Arg）と62番目のK（Lys）をA（Ala）に置換したGAL4-Med26-NTD（変異型）は、SECとの結合を失うと同時に、内因性の転写活性を失った。このように、GAL4-Med26-NTDはSECをプロモーター領域へとリクルートすることによって内因性の転写活性を発揮した。本研究では、Med26-NTDとSECとの結合を阻害し、Med26-NTDの内因性の転写活性を抑制する化合物の探索を行う。そのために、GAL4-Med26-NTDとGAL4結合領域-ルシフェラーゼ遺伝子を安定に発現する細胞株の作製を行った。平成29年の10月に北海道大学大学院医学研究科より横浜市立大学大学院医学研究科に異動したため、研究の進捗が少し遅れたものの、化合物スクリーニングの系は既に確立出来ており、これよりルシフェラーゼ活性を指標に、化合物のスクリーニングを行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究においては、GAL4-Med26-NTDによる転写活性のみを阻害する化合物を探索することが必要である。そこで、GAL4-Med26-NTDによる新生ルシフェラーゼRNAの産生のみを検出する系の確立を行っている。今後、化合物ライブラリーを用いたスクリーニングを行う予定である。
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| Causes of Carryover |
昨年の10月に北海道大学大学院医学研究院、生化学分野、医化学教室から横浜市立大学大学院医学研究科の分子細胞生物学分野に異動した。異動に伴い、研究進捗が少し遅くなってしまったために、昨年度の未使用分を今年度に使用する。
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[Journal Article] Mutations in bassoon in individuals with familial and sporadic progressive supranuclear palsy-like syndrome.2018
Author(s)
Yabe I, Yaguchi H, Kato Y, Miki Y, Takahashi H, Tanikawa S, Shirai S, Takahashi I, Kimura M, Hama Y, Matsushima M, Fujioka S, Kano T, Watanabe M, Nakagawa S, Kunieda Y, Ikeda Y, Hasegawa M, Nishihara H, Ohtsuka T, Tanaka S, Tsuboi Y, Hatakeyama S, Wakabayashi K, Sasaki H.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 8(1)
Pages: 819
DOI
Peer Reviewed
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