Establishment of a platform for development of tumor treatment seeds targeting a novel transcription elongation regulator Med26

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K19578
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2019-03-31
• Keywords: 腫瘍性疾患 / 抗腫瘍剤 / 転写制御

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、Med26とSECとの結合を阻害する化合物を同定し、がん細胞や急性白血病細胞の増殖を抑制する抗腫瘍薬開発の基盤を確立することを目標とした。Med26とSECとの結合を特異的に阻害する化合物を探索する系の確立を行い、Med26を標的とした抗腫瘍薬開発基盤の確立を目指した。ヒット化合物がスクリーニングによって得られた際には、それが腫瘍細胞において、Med26とSECの結合を阻害し、腫瘍細胞の増殖を抑制するのかについて検討したい。
本研究の遂行によって、Med26とSECとの結合を特異的に阻害する化合物を探索する系を確立した。酵母の転写因子GAL4のDNA結合ドメインをMed26のN末端ドメイン（NTD）と融合させたGAL4-Med26-NTDの野生型は、細胞内において強い内因性転写活性を有する。Med26-NTDの61番目のR（Arg）と62番目のK（Lys）をA（Ala）に置換したGAL4-Med26-NTD（変異型）は、SECとの結合を失うと同時に、内因性の転写活性を失う。このことからGAL4-Med26-NTDはSECをプロモーター領域へとリクルートすることによって内因性の転写活性を発揮することが考えられた。そこで、Med26-NTDを安定に発現し、そのde novoの転写活性化能を指標に阻害物を探索する細胞株を作製した。この細胞株を用いて、Med26とSECの結合を特異的に阻害する化合物をスクリーニングする予定である。

Research Products

• [Journal Article] Loss of TRIM29 alters keratin distribution to promote cell invasion in squamous cell carcinoma. (2018)
  • Author(s): Yanagi T, Watanabe M, Hata H, Kitamura S, Imafuku K, Yanagi H, Homma A, Wang L, Takahashi H, Shimizu H, Hatakeyama S.
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 78(24) Pages: 6795-6806
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1495.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-Sez6l2 antibody detected in a patient with immune-mediated cerebellar ataxia inhibits complex formation of GluR1 and Sez6l2. (2018)
  • Author(s): Yaguchi H, Yabe I, Takahashi H, Watanabe M, Nomura T, Kano T, Watanabe M, Hatakeyama S.
  • Journal Title: Journal of Neurology Volume: 265(4) Pages: 962-965
  • DOI: 10.1007/s00415-018-8785-z.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutations in bassoon in individuals with familial and sporadic progressive supranuclear palsy-like syndrome. (2018)
  • Author(s): Yabe I, Yaguchi H, Kato Y, Miki Y, Takahashi H, Tanikawa S, Shirai S, Takahashi I, Kimura M, Hama Y, Matsushima M, Fujioka S, Kano T, Watanabe M, Nakagawa S, Kunieda Y, Ikeda Y, Hasegawa M, Nishihara H, Ohtsuka T, Tanaka S, Tsuboi Y, Hatakeyama S, Wakabayashi K, Sasaki H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8(1) Pages: 819
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19198-0.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Brain-Derived Neurotrophic Factor Improves Limited Exercise Capacity in Mice With Heart Failure. (2018)
  • Author(s): Matsumoto J, Takada S, Kinugawa S, Furihata T, Nambu H, Kakutani N, Tsuda M, Fukushima A, Yokota T, Tanaka S, Takahashi H, Watanabe M, Hatakeyama S, Matsumoto M, Nakayama KI, Otsuka Y, Sabe H, Tsutsui H, Anzai T.
  • Journal Title: Circulation Volume: 138(18) Pages: 2064-2066
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035212.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The role of Mediator in transcription termination. (2018)
  • Author(s): Takahashi H, Amol Ranjan, Shiyuan Chen, Shibata M, Takigawa I, Watanabe M, Tsukiyama T, Fujii S, Yamamoto J, Yamaguchi Y, Matsumoto M, Nakayama K, Suzuki Y, Sato C, Sato S, Ronald C. Conaway, Joan W. Conaway, Hatakeyama S:
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] メディエーター複合体のサブユニットMED26による転写制御機構 (2018)
  • Author(s): 高橋 秀尚
  • Organizer: 第12回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Invited
• [Remarks] 横浜市立大学・大学院医学研究科・分子細胞生物学教室
  • URL: https://ycu-molecularbiology.jp/