Grasp of tissue homeostasis by microRNA modomics and clinical application

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K19698
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 石井 秀始 大阪大学, 医学系研究科, 特任教授(常勤) (10280736)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今野 雅允 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (80618207) ; 小関 準 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (20616669)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2019-03-31
• Keywords: 癌 / ゲノム / 細胞・組織 / トンネル現象 / 核酸

Outline of Annual Research Achievements

マイクロRNAは、機能性核酸の１つとして標的遺伝子に結合してその蛋白翻訳に関わることにより、ゲノム全体の機能を大きく左右する分子である。2001年に癌特異的なマイクロRNAが発見されて以来、マイクロRNAの「量」的な発現と疾患予後との関連性が明らかにされてきた。しかし、マイクロRNA（2,658種類）は遺伝子数（22,500）に対して9分の1を占めるのみであるので、マイクロRNAの「質」的な精緻な変化が細胞の機能に大きく影響を与えることが示唆される。私達の予備的研究の成果で、難治癌ではマイクロRNAの特定の塩基位置にメチル化修飾が付加されており、遺伝子の発現と機能の制御に大きな変化を来していることが示された。（１）マイクロRNAの一塩基レベルでの化学修飾を解読するための確立された技術は未だない。全マイクロRNA（2,671種類）のモドミクスを厳密にプロファイリングするために、相互補完的な２つの技術を応用した。①質量分析（MS）法による分子内修飾の高精度計測②トンネル電流シークエンス（TS）法による短配列のデータ蓄積（２）上記の計測技術で単細胞レベルのマイクロRNAのモドミクス解析を進めることにより、新しい視点で組織恒常性の機構を理解し把握することができる。マイクロRNAのメチル化酵素の遺伝子改変マウスを用いて膵臓の発生と癌化を研究し、ヒト疾患における体性幹細胞からの癌化におけるRNAモドミクスの役割を理解することを進めた。また手術等で得られた臨床材料を用いて組織学的に確認した。特に本年度は複数の技術を融合させることにより、マイクロRNAモドミクスによる組織恒常性の把握と臨床応用に向けて成果を取りまとめ、論文化と大学発の特許及び産学連携としての社会実装の実現に向けて取り組んでいく。

Research Products

• [Journal Article] Mitochondrial pyruvate carrier 1 expression controls cancer EMT and radioresistance (2019)
  • Author(s): Takaoka Yuji、Konno Masamitsu、Koseki Jun、Colvin Hugh、Asai Ayumu、Tamari Keisuke、Satoh Taroh、Mori Masaki、Doki Yuichiro、Ogawa Kazuhiko、Ishii Hideshi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 110 Pages: 1331～1339
  • DOI: 10.1111/cas.13980
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Direct Analysis of Incorporation of an Anticancer Drug into DNA at Single-Molecule Resolution (2019)
  • Author(s): Ohshiro Takahito、Komoto Yuuki、Konno Masamitsu、Koseki Jun、Asai Ayumu、Ishii Hideshi、Taniguchi Masateru
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: 3886
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40504-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association of iron metabolic enzyme hepcidin expression levels with the prognosis of patients with pancreatic cancer (2018)
  • Author(s): Toshiyama Reishi、Konno Masamitsu、Eguchi Hidetoshi、Asai Ayumu、Noda Takehiro、Koseki Jun、Asukai Kei、Ohashi Tomofumi、Matsushita Katsunori、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Asaoka Tadafumi、Wada Hiroshi、Kawamoto Koichi、Gotoh Kunihito、Kudo Toshihiro、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 15 Pages: 8125～8133
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8357
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Poly(ethylene glycol)-poly(lysine) block copolymer?ubenimex conjugate targets aminopeptidase N and exerts an antitumor effect in hepatocellular carcinoma stem cells (2018)
  • Author(s): Toshiyama, R., Konno, M., Eguchi, H., Takemoto, H., Noda, T., Asai, A., Koseki, J., Haraguchi, N., Ueda, Y. Matsushita, K., Asukai, K., Ohashi, T., Iwagami, Y., Yamada, D., Sakai, D., Asaoka, T., Kudo, T., Kawamoto, K., Gotoh, K., Kobayashi, S., Satoh, T., Doki, Y., Nishiyama, N., Mori, M., Ishii, H.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 38 Pages: 244～260
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0406-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cell-free culture conditioned medium elicits pancreatic β cell lineage-specific epigenetic reprogramming in mice (2018)
  • Author(s): Kawamoto Koichi、Ohashi Tomofumi、Konno Masamitsu、Nishida Naohiro、Koseki Jun、Matsui Hidetoshi、Sakai Daisuke、Kudo Toshihiro、Eguchi Hidetoshi、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 16 Pages: 3255～3259
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Carbon ion beam radioresistant rodent cells are sensitized to trifluorothymidine exposure (2018)
  • Author(s): Baek Sung Jae、Sato Katsutoshi、Nishida Naohiro、Koseki Jun、Hayashi Kazuhiko、Kawamoto Koichi、Konno Masamitsu、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ogawa Kazuhiko、Ishii Hideshi
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 16 Pages: 3389～3393
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Convolutional Neural Network Uses Microscopic Images to Differentiate between Mouse and Human Cell Lines and Their Radioresistant Clones (2018)
  • Author(s): Toratani Masayasu、Konno Masamitsu、Asai Ayumu、Koseki Jun、Kawamoto Koichi、Tamari Keisuke、Li Zhihao、Sakai Daisuke、Kudo Toshihiro、Satoh Taroh、Sato Katsutoshi、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ogawa Kazuhiko、Ishii Hideshi
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 78 Pages: 6703～6707
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0653
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Polyamine flux suppresses histone lysine demethylases and enhances ID1 expression in cancer stem cells (2018)
  • Author(s): Tamari Keisuke、Konno Masamitsu、Asai Ayumu、Koseki Jun、Hayashi Kazuhiko、Kawamoto Koichi、Murai Noriyuki、Matsufuji Senya、Isohashi Fumiaki、Satoh Taroh、Goto Noriko、Tanaka Shinji、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ogawa Kazuhiko、Ishii Hideshi
  • Journal Title: Cell Death Discovery Volume: 4 Pages: 104
  • DOI: 10.1038/s41420-018-0117-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Semaphorin signaling via MICAL3 induces symmetric cell division to expand breast cancer stem-like cells (2018)
  • Author(s): Tominaga, K., Minato, H., Murayama, T., Sasahara, A., Nishimura, T., Kiyokawa, E., Kanauchi, H., Shimizu, S., Sato, A., Nishioka, K., Tsuji, E., Yano, M., Ogawa, T., Ishii, H., Mori, M., Akashi, K., Okamoto, K., Tanabe, M., Tada, K., Tojo, A., Gotoh, N.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 116 Pages: 625～630
  • DOI: 10.1073/pnas.1806851116
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Generation of invasion model of colorectal cancer with three-dimensional culture method. (2019)
  • Author(s): Yanagisawa, K., Konno, M., Asai, A., Koseki, J., Mizushima, T., Satoh, T., Matsuzaki, M., Doki, Y., Ishii, H.
  • Organizer: Single Cells: Technology to Biology Cell Symposia
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Trifluridine efficacy in cancer stem cell (2018)
  • Author(s): 常國健太、今野雅允、小関準、浅井歩、土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規トランスオミックス法を用いたがん幹細胞のDNAメチル化量及び転写量変化の相関解析 (2018)
  • Author(s): 小関準、今野雅允、浅井歩、佐藤太郎、土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
  • Organizer: 第６回がんと代謝研究会
• [Presentation] 糖代謝酵素のスプライシング変化による認知症発症機構の解明 (2018)
  • Author(s): 今野雅允、浅井歩、田沼延公、島礼、小関準、佐藤太郎、 土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
  • Organizer: 第６回がんと代謝研究会
• [Presentation] CD44/CD133-Positive Colorectal Cancer Stem Cells Are Sensitive to Trifluridine (2018)
  • Author(s): 常國健太、今野雅允、小関準、浅井歩、土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
  • Organizer: 第６回がんと代謝研究会
• [Presentation] 消化器がん幹細胞のエピゲノム異常の標的化と制御 (2018)
  • Author(s): 小関準、浅井歩、今野雅允、佐藤太郎、土岐祐一郎、辻川和丈、森正樹、石井秀始
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] がんエピトランスクリプトームの解明と応用 (2018)
  • Author(s): 今野雅允、佐藤太郎、土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 臨床からみた癌幹細胞と免疫微小環 (2018)
  • Author(s): 田中真二 (座長：石井秀始）
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] がんエピトランスクリプトーム研究の新展開 (2018)
  • Author(s): 石井秀始
  • Organizer: 第29回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] 消化器癌の浸潤に関わる分子メカニズムの解明と治療への応用 (2018)
  • Author(s): 泥谷直樹 (座長：石井秀始）
  • Organizer: 第9回 癌・炎症と抗酸化研究会