2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of low molecular weight compounds switching transcription activity for abnormal epigenetic regulation in glioma
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17K19724
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
宮本 享 京都大学, 医学研究科, 教授 (70239440)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荒川 芳輝 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (20378649)
上久保 靖彦 京都大学, 医学研究科, 特定教授 (60548527)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2019-03-31
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| Keywords | グリオーマ / RUNX1 / 悪性転化 / Mesenchymal型転換 / 転写スイッチ / 低分子化合物 / コンセンサス配列 / 転写ネットワーク |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、グリオーマ悪性転化に関わる転写ネットワーク異常を標的にした転写スイッチ低分子化合物の開発を目指した。グリオーマMesenchymal型転換の転写ネットワーク異常にRUNX1が関わる。転写を制御（スイッチ）する低分子化合物合成の開発に取り組み、グリオーマにおけるRUNX1転写制御複合体のコンセンサス配列結合阻害化合物の作用解析を行った。alkylating agent－conjugated pyrrole－imidazole （PI） polyamides（アルキル化剤修飾ピロール－イミダゾールポリアミド：PI－ポリアミド）によるコンセンサス配列結合阻害化合物Chb－M’は、 RUNXファミリー制御遺伝子群を包括的に人工的に抑制（スイッチオフ）が可能な。ヒト由来グリオーマ細胞株で解析した結果、Chb－M’が、複数のタイプのグリオーマ腫瘍細胞で腫瘍抑制効果を示した。腫瘍抑制効果は、主にアポトーシス誘導であった。ｍRNAアレイ、プロテインアレイ を用いて、Chb－M’投与による制御される遺伝子群を同定し、さらに、生存シグナルの阻害に至る詳細なメカニズムを明らかにした。ヒト由来グリオーマ細胞株におけるRUNX1転写制御複合体阻害化合物とコンセンサス配列結合阻害化合物が誘導するゲノム変化の解析として同定した遺伝子プロモーターのメチル化について解析を進めた。マウスグリオーマモデルにおいてのChb－M’の有効性を評価した。これらの結果、転写ネットワーク異常を標的にした転写スイッチ低分子化合物Chb－M’が、グリオーマ治療薬として有望であることが示唆されたため、臨床応用に向けて更なる計画を立案している。
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