多変量解析による慢性炎症スパイラル形成機構の解明

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17KT0055
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 長谷 耕二 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20359714)
• Project Period (FY): 2017-07-18 – 2020-03-31
• Keywords: 腸内細菌 / ディスバイオーシス / 慢性炎症

Outline of Annual Research Achievements

腸内細菌叢のバランスに異常をきたすと、炎症性腸疾患や大腸癌などの消化器疾患に加えて、アレルギーや自己免疫性疾患、さらには精神性疾患や生活習慣病といった全身性の疾患が誘導されることが示唆されている。このような腸内細菌のバランス失調は『ディバイオーシス（dysbiosis）』と呼ばれる。ディスバイオーシスは各種疾患の発症に関わる鍵因子であると想定されているが、その病態メカニズムには不明な点が多い。近年確立された16S rRNA解析手法によって、各種疾患におけるディスバーシスの特徴が判明している。興味深いことに、炎症性腸疾患（IBD）、関節リウマチ、肝硬変、メタボリックシンドロームなど炎症反応を伴う疾患で共通して見られる異常の一つは、酪酸産生に関わる菌種の減少である。様々な遺伝的要因によりバリアの低下や軽度な炎症が起こることでディスバイオーシスが誘導され、その結果、抗炎症性の酪酸産生が低下することで、炎症スパイラルが加速すると考えられる。しかしながら、実際にどのような腸内環境の変化を経て、このスパイラルが形成されていくのかについてはほとんど情報がない。そこで本研究では、慢性大腸炎自然発症マウスを用いて、腸内細菌叢、腸内代謝物、ムチン糖鎖、免疫細胞の動態を経時的に観察する。今年度は慢性大腸炎モデルとして、過去に報告した慢性大腸炎自然発症マウスをタモキシフェン誘導的に大腸炎を発症させる条件の最適化を行った。SPF環境とコンベンショナル環境では、後者の方がフェノタイプが出やすいことを確認した。さらに、種々の方法を比較検討しメタゲノム解析法の確立を行った。加えて、ヒトIBD患者便において腸内細菌叢の解析を実施した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画に沿い、タモキシフェン誘導型大腸炎モデルの作出および解析手法の確立を行っている。

Strategy for Future Research Activity

タモキシフェンにより慢性炎症を誘導したマウスおよびヒト便検体において、各種腸内環境パラメーターの変化を経時的に測定する。得られたデータの統合解析を実施することで、ディスバイオーシスにおける酪酸産生経路の変容などを解析する。

Causes of Carryover

研究計画で予定していた次世代シークエンサー関連試薬などの購入を次年度以降としたため、次年度使用額が生じた。次年度以降に主として物品費として使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Intestinal epithelial cell-specific deletion of α-mannosidase II ameliorates experimental colitis. (2018)
  • Author(s): Suzuki K., Yamada T, Yamazaki K, Hirota M, Ishihara N, Sakamoto M, Takahashi D, Iijima H, Hase K.
  • Journal Title: Cell Struct. Funct. Volume: 43 Pages: 25-39
  • DOI: 10.1247/csf.17022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Macrophage extracellular chromatin release induced by Mac-1 mediated platelet-macrophage interactions triggers acute kidney injury in rhabdomyolysis. (2018)
  • Author(s): Okubo K, Kurosawa M, Kamiya M, Urano Y, Suzuki A, Yamamoto K, Hase K, Homma K, Sasaki J, Miyauchi H, Hoshino T, Hayashi M, Mayadas TN, Hirahashi J.
  • Journal Title: Nat. Med. Volume: 24 Pages: 232-238
  • DOI: 10.1038/nm.4462
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] NALT M cells are important for immune induction for the common mucosal immune system. (2017)
  • Author(s): Date Y, Ebisawa M, Fukuda S, Shima H, Obata Y, Takahashi D, Kato T, Hanazato M, Nakato G, Williams IR, Hase K, Ohno H.
  • Journal Title: Int. Immunol. Volume: 29 Pages: 471-478
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx064
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Attenuation of CD4+CD25+regulatory T cells in the tumor microenvironment by metformin, a type 2 diabetes drug (2017)
  • Author(s): Kunisada Y, Eikawa S, Tomonobu N, Domae S, Uehara T, Hori S, Furusawa Y, Hase K, Sasaki A, Udono H.
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 25 Pages: 154-164
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.10.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IL-22BP dictates characteristics of Peyer's patch follicle-associated epithelium for antigen uptake. (2017)
  • Author(s): Jinnohara T, Kanaya T, Hase K, Sakakibara S, Kato T, Tachibana N, Sasaki T, Hashimoto Y, Sato T, Watarai H, Kunisawa J, Shibata N, Williams I, Kiyono H, and Ohno H.
  • Journal Title: J. Exp. Med. Volume: 214 Pages: 1607-1618
  • DOI: 10.1084/jem.20160770
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Microbiota-derived metabolites shape mucosal barrier and immunity (2017)
  • Author(s): Koji Hase
  • Organizer: 2017 International Congress on Obesity and Metabolic Syndromes (ICOMES)
  • Int'l Joint Research / Invited