ヒト認知機能を障害させる遺伝子異常を持つモデル動物の作出とその病態解析

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18390316
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 岡田 元宏 Mie University, 大学院・医学系研究科, 教授 (10281916)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 兼子 直 弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40106852) ; 谷井 久志 三重大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (40346200) ; 福澤 雅志 弘前大学, 農学生命科学部, 准教授 (10231557) ; 鈴木 大 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (30378301)
• Keywords: てんかん / 遺伝子 / 分子生物学 / 神経伝達

Research Abstract

家族性及び孤発性のてんかんと学習障害・精神発達障害を共存する患者から発見された遺伝子変異を導入した遺伝子改変モデル動物(S284L-TG)を作出した。各種解析では、本遺伝子改変モデル動物は、てんかん症状はヒトてんかんに類似した症状を獲得しており、表現的妥当性(てんかん発作症状が人てんかん患者の発作と同等であるか否か)が検証され、同時に、構造的妥当性(予測される病態が人と同等であるか否か)・予測的妥当性(人患者への治療反応性が同等であるか否か)も検証された。しかし、行動学的解析では、学習・記憶と情報知覚機能への変異は検出できず、学習障害・精神発達障害としての、構造的妥当性は検出できなかった。S284L-TGのニコチン受容体機能変異は4週齢で既に獲得されていたが、てんかん関連性のフェノタイプは認められなかった。6週齢でinterictal dischargeを獲得し、8週齢でictal dischargeを獲得した。また、6週齢では認められなかった、前頭葉(発作焦点領域)の睡眠誘発性グルタミン酸遊離低下がS284L-TGでは認められなかった。以上の結果から、常染色体優性夜間前頭葉てんかんに、中枢性ニコチン性アセチルコリン受容体α4サブユニットの遺伝子変異に伴う、ニコチン性アセチルコリン受容体の機能変異が関与していることを明らかにするとともに、神経伝達機構の発達過程にこのタンパク機能変異が影響を及ぼし、健常システムの機能変異が加わることで、自発性てんかん発作を獲得することが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Lack of potassium current in W309R mutant KCNQ3 channel causing benign familial neonatal convulsions (BFNC). (2009)
  • Author(s): Sugiura Y, Nakatsu F, Hiroyasu K, Ishii A, Hirose S, Okada M, Jibiki I, Ohno H, Kaneko S, Ugawa Y.
  • Journal Title: Epilepsy Res 83(In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Topiramate and zonisamide prevent paradoxical intoxication induced by carbamazepine and phenytoin (2009)
  • Author(s): Yamamura S, Hamaguchi T, Ohoyama K, Sugiura Y, Suzuki D, Kanehara S, Nakagawa M, Motomura E, Matsumoto T, Tanii H, Shiroyama T, Okada M
  • Journal Title: Epilepsy Res 83(In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of zotepine on extracellular levels of monoamine, GABA and glutamate in rat prefrontal cortex (2009)
  • Author(s): Yamamura S, Hamaguchi T, Ohoyama K, Sugiura Y, Suzuki D, Kanehara S, Nakagawa M, Motomura E, Matsumoto T, Tanii H, Shiroyama T, Okada M
  • Journal Title: British Journal of Pharmacology 156(In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Augmentation of antidepressants with perospirone for treatment-resistant major depressive disorder. (2009)
  • Author(s): Sato Y, Yasui-Furukori N, Nakagami T, Saito M, Kaneko S.
  • Journal Title: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 33(In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A de novo KCNQ2 mutation detected in non-familial benign neonatal convulsions. (2009)
  • Author(s): Ishii A, Fukuma G, Uehara A Miyajima T, Makita Y, Hamachi A, Yasukochi M, Inoue T, Yasumoto S, Okada M, Kaneko S, Mitsudome A, Hirose S.
  • Journal Title: Brain Dev 31 Pages: 27-33
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide association study of panic disorder in the Japanese population. (2009)
  • Author(s): Otowa T, Yoshida E, Sugaya N, Yasuda S, Nishimura Y, Inoue K, Tochigi M, Umekage T, Miyagawa T, Nishida N, Tokunaga K, Tanii H, Sasaki T, Kaiya H, Okazaki Y.
  • Journal Title: J Hum Genet 54 Pages: 122-126
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rats harboring S284L Chrna4 mutation show attenuation of synaptic and extrasynaptic GABAergic transmission and exhibit the nocturnal frontal lobe epilepsy phenotype. (2008)
  • Author(s): Zhu G, Okada M, Yoshida S, Ueno S, Mori F, Takahara T, Saito R, Miura Y, Kishi A, Tomiyama M, Sato A, Kojima T, Fukuma G, Wakabayashi K, Hase K, Ohno H, Kijima H, Takano Y, Mitsudome A, Kaneko S, Hirose S.
  • Journal Title: J Neurosci 28 Pages: 12465-12476
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between dopamine-related polymorphisms and plasma concentrations of prolactin during risperidone treatment in schizophrenic patients. (2008)
  • Author(s): Yasui-Furukori N, Saito M, Tsuchimine S, Nakagami T, Sato Y, Sugawara N, Kaneko S.
  • Journal Title: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 32 Pages: 1491-1495
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A functional near-infrared spectroscopy study on the basic word order in Japanese. (2008)
  • Author(s): Nishimura Y, Sugisaki K, Hattori N, Inokuchi Y, Nishimura Y, Ogawa M, Okada M, Okazaki Y, Taki W, Yamamoto T, Yoshida E, Ayano S.
  • Journal Title: Neuroreport 19 Pages: 915-919
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dipole source analysis of temporal slow waves in the elderly. (2008)
  • Author(s): Motomura E, Inui K, Ogawa H, Nakase S, Hamanaka K, Honda T, Shiroyama T, Matsumoto T, Komori T, Okada M, Kakigi R.
  • Journal Title: Neuropsychobiology 57 Pages: 9-13
  • Peer Reviewed