心筋組織の可塑性を検証しうる心機能回復病態モデルの樹立

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H02360
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 仙波 宏章 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (80747923)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武田 憲彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (40422307)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 心不全 / 心肥大 / ReverseTAC / マクロファージ / 心臓線維化 / 心臓線維芽細胞

Outline of Annual Research Achievements

従来のマウス横行大動脈縮窄術(Transverse Aortic Constriction (TAC))モデルは、心不全発症の主要な病態基盤である心筋細胞肥大と心臓線維化というプロセスの研究・理解に大きく貢献してきた。申請者らもこれまでにTACモデルを用いた解析から、HIF-1αを介した代謝シフトにより低酸素領域に集積する炎症惹起型M1マクロファージが心臓線維化を抑制することを明らかにしてきた。しかしながら心肥大・心不全病態の発症プロセスを逆行させても心機能が回復するわけではなく、心機能の回復プロセスを研究する新たな病態モデル開発が切望されてきた。本研究で我々は、TACモデル後に圧負荷を途中解除することによって心肥大・心不全を回復させる新規病態モデル“Reverse TAC”を樹立した。Reverse TACモデルでの解析を行ったところ、興味深い事に心機能回復期において炎症抑制型M2マクロファージが集積することが分かった。そしてマクロファージを除去する Clodronate Liposomeを用いた検討から、心臓に集積するM2マクロファージは心臓線維化の消退に重要であることを確認した。さらに遺伝学的手法での検証として、M2マクロファージの機能が低下したSTAT6欠損マウス、HIF-2α欠損マウス(Lysm-HIF-2α KO)を樹立し、これらを用いてM2マクロファージの線維化消退機能をin vivoにおいて検証した。さらに発展的研究としてHIF-α欠損マクロファージの網羅的遺伝子発現解析を行い、心不全発症・回復プロセスにおけるHIF-αの役割を確認した。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Establishment of Novel Protein Interaction Assays between Sin3 and REST Using Surface Plasmon Resonance and Time-Resolved Fluorescence Energy Transfer (2021)
  • Author(s): Harada, M., Nagai, J., Kurata, R., Cui, X., Isagawa, T., Semba, H., ... & Yonezawa, T.
  • Journal Title: International journal of molecular sciences Volume: 22(5) Pages: 2323
  • DOI: 10.3390/ijms22052323
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hypoxia-inducible factor-1 alpha maintains mouse articular cartilage through suppression of NF-κB signaling. (2020)
  • Author(s): Okada, K., Mori, D., Makii, Y., Nakamoto, H., Murahashi, Y., Yano, F., Chang S. H., Taniguchi Y., Kobayashi H., Semba H., ...& Saito, T.
  • Journal Title: Scientific reports Volume: 10(1) Pages: 1-11
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62463-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Establishment of Novel High-Standard Chemiluminescent Assay for NTPase in Two Protozoans and Its High-Throughput Screening (2020)
  • Author(s): Harada, M., Nagai, J., Kurata, R., Shimizu, K., Cui, X., Isagawa, T., Semba, H., ... & Yonezawa, T.
  • Journal Title: Marine drugs Volume: 18(3) Pages: 161
  • DOI: 10.3390/md18030161
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel Reporter System Monitoring IL-18 Specific Signaling Can Be Applied to High-Throughput Screening (2020)
  • Author(s): Kurata, R., Shimizu, K., Cui, X., Harada, M., Isagawa, T., Semba, H., ... & Yonezawa, T.
  • Journal Title: Marine drugs Volume: 18(1) Pages: 60
  • DOI: 10.3390/md18010060
  • Peer Reviewed / Open Access