2019 Fiscal Year Annual Research Report
Med26による新規転写制御機構と腫瘍性疾患との関わりについての解明
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18H02378
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 転写制御 / RNAポリメラーゼII / メディエーター複合体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク質をコードするすべての遺伝子やnon-coding RNA 遺伝子はRNA ポリメラーゼII（Pol II）によって転写される。近年、非常に多くのヒトの遺伝子で、転写開始直後にPol IIがプロモーター近傍で一時停止していることが明らかになり、遺伝子発現の制御において転写開始後のプロセス（伸長、終結）が非常に重要な役割を果たしていることがわかってきた。Pol IIの一時停止が解除されPol IIが新生RNAの合成を再開するためにはP-TEFbやELL/EAFなどの転写伸長因子の働きが必要である。
これまでに、申請者はメディエーター複合体のサブユニットMed26 が、転写伸長因子複合体Super elongation complex（SEC）をc-Myc やHsp70 などの腫瘍関連遺伝子領域に、Little elongation complex（LEC）をsmall nuclear RNA（snRNA）遺伝子領域にリクルートし、それらの遺伝子の転写開始後のプロセスを制御することを明らかにしてきた。【Takahashi H, et. al. Cell 146(1), 2011】【Takahashi H, et. al. Nat Commun 6, 5941, 2015】。さらに、最近の解析によって、Med26 はLEC と共に核内ボディCajal bodies（CBs）に局在し、snRNA遺伝子に加えて、複製依存性ヒストン遺伝子などのmRNAにポリAの無い遺伝子の転写終結を制御することを明らかとした。本研究によって、Med26とSECはポリAのあるmRNAの転写を制御する一方で、Med26とLECはポリA の無い遺伝子の転写を制御することが明らかとなった【Takahashi H, et al. Nat Commun, 11(1):1063, 2020】。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究によって、Med26とSECが共役してc-MycなどのmRNAにポリAのある遺伝子の発現を制御する一方で、Med26とLECは共役してsnRNA遺伝子や複製依存性ヒストン遺伝子などのmRNAにポリAのない遺伝子の発現を制御することがわかった【Takahashi H, et al. Nat Commun, 11(1):1063, 2020】。このように、Med26はSECとLECを使い分けることによって、異なる遺伝子の発現を制御することが明らかとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
Med26の機能を阻害すると、さまざまな細胞の増殖が抑制されることから、Med26はSECやLECを遺伝子領域にリクルートすることによって、がん細胞や白血病細胞などの腫瘍細胞の増殖を促進することが考えられる。SECの標的遺伝子の腫瘍関連遺伝子c-MycやHsp70に加えて、LECの標的遺伝子のsnRNAやヒストン遺伝子の発現上昇も、がんの進展に寄与することが示唆されている。
本研究では、がん細胞株や白血病細胞株を用いて、Med26によるSECやLECのリクルートを阻害した際に、細胞増殖や転移などの腫瘍細胞の機能がどのような影響を受けるのかについて解明する。さらに、Med26のコンディショナルノックアウトマウスを用いて、Med26が、細胞増殖が盛んな組織においてどのような役割を果たすのかについて解明する。さらに、Med26がSECとLECを異なる遺伝子領域にリクルートするメカニズムも解明する。
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Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Gain-of-Function MN1 Truncation Variants Cause a Recognizable Syndrome with Craniofacial and Brain Abnormalities.2020
Author(s)
Miyake N*, Takahashi H, Nakamura K, Isidor B, Hiraki Y, Koshimizu E, Shiina M, Sasaki K, Suzuki H, Abe R, Kimura Y, Akiyama T, Tomizawa SI, Hirose T, Hamanaka K, Miyatake S, Mitsuhashi S, Mizuguchi T, Takata A, Obo K, Kato M, Ogata K, Matsumoto N*
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Journal Title
Am J Hum Genet
Volume: 106(1)
Pages: 13-25
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Shank2 binds to aPKC and controls tight junction formation with Rap1 signaling during establishment of epithelial cell polarity.2020
Author(s)
Sasaki K*, Kojitani N, Hirose H, Yoshihama Y, Suzuki H, Shimada M, Takayanagi A, Yamashita A, Nakaya M, Hirano H, Takahashi H*, Ohno S*
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 31(1)
Pages: 107407
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The role of Mediator and Little Elongation Complex in transcription termination.2020
Author(s)
Takahashi H*, Ranjan A, Chen S, Suzuki H, Shibata M, Hirose T, Hirose H, Sasaki K, Abe R, Takigawa I, Tsukiyama T, Watanabe M, Fujii S, Iida M, Yamamoto J, Yamaguchi Y, Suzuki Y, Matsumoto M, Nakayama I. K, Washburn P. M, Saraf A, Florens L, Sato S, Tomomori-Sato C, Conaway C.R, Conaway W.J*, Hatakeyama S*
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 11(1)
Pages: 1063
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] メディエーター複合体による転写終結制御機構の解明2019
Author(s)
高橋 秀尚, Amol Ranjan, 鈴木 秀文, 阿部 竜太, 廣瀬 智威, 佐々木 和教, 山口 雄輝, 中山 敬一, Joan Conaway, Ronald Conaway, 畠山 鎮次
Organizer
第42回日本分子生物学会年会
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