2019 Fiscal Year Annual Research Report
小脳各種神経細胞の個性獲得および分化の分子機構の解明
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18H02538
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
星野 幹雄 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 部長 (70301273)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 小脳 / 神経前駆細胞 / 神経細胞 / 転写因子 / ATOH1 / CCND1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、小脳をモデル系として、神経前駆細胞（小脳の場合には顆粒細胞前駆細胞）が適切な時期に増殖を止めて、神経細胞（本研究では顆粒細胞）へと分化 するしくみの解明を目指している。このしくみがうまくいかないと、小脳形成不全症となったり、あるいは顆粒細胞由来の癌である髄芽腫となってしまうため、 その理解はとても大切である。
顆粒細胞前駆細胞から顆粒細胞への神経分化については、多角的に解析している。それらは、(i)タンパク質分解系のSCF複合体が小脳顆粒細胞の発生に果たす役割について、in vivoエレクトロポレーション法を中心にして調べたところ、SCF複合体がp27の分解に関わることで、この神経分化の抑制に働くことを見出した（投稿中）。(ii)サイクリンD１(CCND1)がCDK4と共同してATOH1のS309をリン酸化することでATOH1を安定化させること、これによって顆粒細胞前駆細胞の未分化性を高めることを見出した（投稿中）。(iii)顆粒細胞前駆細胞の間では、ノッチシグナルが交換されており、ノッチシグナルON細胞が未分化状態で残ると共に、ノッチシグナルOFF細胞は神経細胞へと分化していくことを見出した（投稿中）。(iv)転写因子と考えられていたMeis1であるが、実は転写制御能力を持たないアイソフォームが顆粒細胞前駆細胞の未分化性の維持に関わることを見出した（投稿中）。以上のように、多面的に顆粒細胞前駆細胞から顆粒細胞への神経分化を解析してきている。今後は投稿中の論文を受理させる必要がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
小脳の顆粒細胞前駆細胞から顆粒細胞への神経分化について、多角的に研究し、その成果を４つの論文として投稿中だからである。一つ目は、タンパク質分解系であるSCF複合体が、p27という細胞周期の停止に関わるタンパク質の分解に関わること、その結果として分化が抑制されること、を明らかにした研究成果である。２つ目は、細胞増殖を促進することが知られていたサイクリン D1が、未分化性を担保するATOH1タンパク質の分解を抑制することで顆粒細胞前駆細胞の未分化性の維持にも関わっていることを明らかにした研究成果である。３つ目は、様々な組織の発生分化に関わることが知られていたノッチシグナルが、顆粒細胞前駆細胞においても働いていること、そしてその未分化性の維持に関わっていること、を明らかにした研究成果である。４つ目は、様々な腫瘍で働くことが知られている転写因子Meis1であるが、実は転写制御以外の機能を持ち、それが小脳顆粒細胞前駆細胞の未分化性の維持に関わることを示した研究成果である。このように、多くの研究成果を得て、全て投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在投稿中の論文について、適切にリバイズする等で受理にまで持っていく。今までの研究をさらに展開させる。(i)SCF複合体の基質としてp27以外にも顆粒細胞発生に関わる分子があるかどうか、調べる。(ii)サイクリンD1の量の調節に関わるシグナルや分子を同定し、その機能を解明する。iii)ノッチシグナルが顆粒細胞前駆細胞間以外でも働いている可能性について調べる。(iv)Meis1の転写因子としての働きと非転写因子としての働きについて、その違いをもたらすメカニズムについて調べる。
上記の研究を遂行することで、さらに顆粒細胞前駆細胞から顆粒細胞への分化制御機構を明らかにし、さらにその機構が、他の神経細胞の発生機構にも適用できるかどうか、検証する。
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Research Products
(6 results)
