2019 Fiscal Year Annual Research Report
Functional development of circadian regulation system
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18H02600
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
八木田 和弘 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90324920)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 概日リズム / 体内時計 / 発生学 / 細胞分化 / 機能発生学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
代表者の八木田らは、これまで全身の個々の細胞レベルに概日時計が存在する意義について研究を進めてきた(Yagita et al, Science, 2001)。そのなかで、我々は、概日時計が細胞分化と共役することを発見し、概日時計の発生に新たな概念を提供した（Yagita et al, PNAS, 2010; Umemura et al, PNAS, 2014)。さらに、概日時計と細胞分化の共役関係の生理的意義を明らかにするため、マウスの個体発生過程とES細胞のin vitro分化過程を対比させながら分子メカニズムの解明を進めたところ、概日時計の発生に伴う成立は、必須の時計タンパク質であるCLOCKの転写後メカニズムなどにより厳密に概日時計発生のタイミングがコントロールされている可能性を見出した(Umemura et al, PNAS, 2017)。これまでに、CLOCKの転写後制御による発現抑制メカニズムが human iPS細胞においても共通した機構であることを明らかにし、哺乳類の概日時計発生における普遍的制御機構であることを解明した(Umemura et al, J Biol. Rhythm, 2019)。さらに、我々は、概日リズム制御系の成立メカニズムの解明のため、代謝リズム制御などに重要な働きを担う時計遺伝子 Rev-erba,b二重欠損ES細胞の分化に伴う概日リズム形成を継時的RNA-seqにて解析したところ、概日時計コアループの下流で支配される時計関連遺伝子のパターンが大きく変化することを明らかにした(Ikeda et al, Sci Rep, 2019)。また、これらの成果に基づき、申請者らが構築してきた概日リズム撹乱の「マウスコホートモデル系」を発生発達期に応用する予備的検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究はこれまで代表者の八木田が独自の発見に基づいて体系的に進めてきた研究であり、長期的視点に立って一つ一つの課題設定を合理的な根拠に基づいて研究を進めている。したがって、本研究の目標である、概日リズム制御系の成立機構の理解に向け、成果を上げることができている。例えば、ヒトiPS細胞を用いた概日時計発生メカニズムの普遍性についてマウスのみならず人でも共通であることを明らかにした点は、今後のヒトへの外装を目指した研究の企画立案に大きく貢献している。また、コアの時計遺伝子が構成する概日時計のコア・フィードバックループのみならず、その下流で機能リズムへと繋がる細胞内の遺伝子ネットワークの成立機構を対象とした研究も順調に進捗しているなど、概ね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請者らは、概日時計と細胞分化が密接に関連し共役関係にあることを世界で初めて明らかにした。本研究は、その発見をさらに発展させ、個体発生において「概日時計の成立前後で何が変化し、それにどのような意味があるのか？」に着目し、「目に見えない機能の発生メカニズムとその意義」を紐解く「機能発生学」の構築を目指す。
マウス個体発生においては、受精卵や初期胚では概日転写時計の振動が見られず、胎生後期になって初めてリズム発振が観察される。申請者らによる胎児心臓を用いた実験でも、発生前期には母体の概日リズム情報も伝わらない「環境周期によるリズムからシールドされている」状態であることが分かった (Umemura et al, PNAS 2017)。本研究では、これらの結果を踏まえ、個体発生における概日リズム制御系の成立が種々の生命機能にもたらす意義を解明する。今年度は、個体発生における胚組織の解析とES細胞の分化誘導系を活用し、概日時計の発生制御機構と個体発生制御機構の関係についても注目し、概日時計発生に関わる分子機構の生物学的意義を解析する。このように最終年度である今年度は、様々な生理機能の概日リズム制御成立プログラムに着目した解析を進める。
本研究の進展や成果に伴い、本計画で提示した目標がさらに新たな展開につながっていく可能性が出てきた。例えば、本研究により概日リズム制御系の発生メカニズムに対する環境要因の影響などが今後の課題として見出されてきた。これについては、本研究の基盤的知見をもとにした新たな研究提案も視野に入れながら「マウスコホート」など八木田が開発した研究プラトフォームを応用した予備的検討を進めており、本研究と関連するさらなる成果が期待できる研究テーマとなってきている。
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| Remarks |
招待講演
1.八木田和弘：「リアルワールドと向き合う体内時計・概日リズム研究の未来」, 糖尿病と肝疾患・合併症を考える会, 高松, Aug. 8, 2019 （特別講演）
2.八木田和弘：「環境周期と細胞機能をつなぐ概日時計の役割」, 京都大学ウイルス再生医科学研究所セミナー, 京都, July 5, 2019
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[Journal Article] Chronic circadian misalignment accelerates immune senescence and abbreviates lifespan in mice2020
Author(s)
Inokawa Hitoshi, Umemura Yasuhiro, Shimba Akihiro, Kawakami Eiryo, Koike Nobuya, Tsuchiya Yoshiki, Ohashi Munehiro, Minami Yoichi, Cui Guangwei, Asahi Takuma, Ono Ryutaro, Sasawaki Yuh, Konishi Eiichi, Yoo Seung-Hee, Chen Zheng, Teramukai Satoshi, Ikuta Koichi, Yagita Kazuhiro
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 10
Pages: 2569
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Enhanced metastatic growth after local tumor resection in the presence of synchronous metastasis in a mouse allograft model of neuroblastoma2019
Author(s)
Inoue Maho, Tsuchiya Yoshiki, Koike Nobuya, Umemura Yasuhiro, Inokawa Hitoshi, Togashi Yuichi, Maniwa Junnosuke, Higashi Mayumi, Fumino Shigehisa, Tajiri Tatsuo, Yagita Kazuhiro
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Journal Title
Pediatric Surgery International
Volume: 35
Pages: 1403-1411
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] REV-ERBα and REV-ERBβ function as key factors regulating Mammalian Circadian Output2019
Author(s)
Ikeda Ryosuke, Tsuchiya Yoshiki, Koike Nobuya, Umemura Yasuhiro, Inokawa Hitoshi, Ono Ryutaro, Inoue Maho, Sasawaki Yuh, Grieten Tess, Okubo Naoki, Ikoma Kazuya, Fujiwara Hiroyoshi, Kubo Toshikazu, Yagita Kazuhiro
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 9
Pages: 10171
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Non-coding cis-element of Period2 is essential for maintaining organismal circadian behaviour and body temperature rhythmicity2019
Author(s)
Doi Masao, Shimatani Hiroyuki, Atobe Yuta, Murai Iori, Hayashi Hida, Takahashi Yukari, Fustin Jean-Michel, Yamaguchi Yoshiaki, Kiyonari Hiroshi, Koike Nobuya, Yagita Kazuhiro, Lee Choogon, Abe Manabu, Sakimura Kenji, Okamura Hitoshi
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 10
Pages: 2563
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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