2018 Fiscal Year Annual Research Report
新規リビトールリン酸糖鎖の修飾機序の解明と生理活性の治療応用
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18H02616
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
金川 基 神戸大学, 医学研究科, 講師 (00448044)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
萬谷 博 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究副部長 (20321870)
田村 純一 鳥取大学, 農学部, 教授 (30221401)
山口 芳樹 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 研究員 (90323451)
片野坂 友紀 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (60432639)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 糖鎖 / 筋ジストロフィー / フクチン / リビトールリン酸 / ジストログリカン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
リビトールリン酸糖鎖は、我々が最近発見した新型の翻訳後修飾体で、その異常は筋ジストロフィーや精神発達遅滞などの疾患に直結することから、病態生理的に重要な役割を担っていると考えられる。我々はこれまで、リビトールリン酸糖鎖の修飾に関わる４種の遺伝子機能（フクチン、FKRP、ISPD、TMEM5）を明らかにしてきたが、更に、この修飾に関わる機能未知の遺伝子Xを見出している。本研究ではリビトールリン酸修飾における遺伝子Xの機能を明らかにすること、そして、筋・心筋組織におけるリビトールリン酸の生理的意義を、リビトールリン酸修飾酵素を欠損させたマウスを用いて明らかにすることを目的とする。本年度は遺伝子X欠損細胞をゲノム編集法にて作出した。この細胞ではリビトールリン酸の修飾異常が生じていたことから、確かに遺伝子Xはリビトールリン酸修飾に関わることが確認できた。現在、遺伝子Xの機能解析を進めている。また、リビトールリン酸の生理的意義を明らかにするため、骨格筋あるいは心筋選択的なフクチンconditional knock-out (cKO)マウスを作出し、いずれも病的変化を呈することを見出した。これらのマウスから調製した組織あるいは初代培養細胞の網羅的オミクス解析を実施し、発現量が有意に変動する分子を検出した。現在、これらの分子とリビトールリン酸修飾との関係、および病的意義について解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
遺伝子Xの機能解析については、ゲノム編集法にて欠損細胞を作出し、機能解析をする準備が整った。リビトールリン酸の生理的意義の解明については、cKOマウスを作出し、リビトールリン酸不全病態に関わる候補分子をいくつか見出している。いずれも計画通りに順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝子Xについては、結合分子検索を実施しヒットした分子の機能解析をすすめる。また、遺伝子X欠損細胞において発現や局在が変化する分子を探索する。リビトールリン酸欠損マウスについては、リビトールリン酸の修飾障害から、病態関連分子の発現や局在変化に至るメカニズムを明らかにし、リビトールリン酸修飾の病態生理的意義を解明する。
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