2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of therapeutic miRNAs targeting BET family protein BRD4 for cancer
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18H02688
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
稲澤 譲治 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30193551)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 純 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50568326)
玄 泰行 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (80596156)
村松 智輝 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (90732553)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | マイクロRNA / 抗癌性核酸医薬 / BETファミリー蛋白 / BRD4 / スーパーエンハンサー / DNA修復経路 / miR-1293 / miR-3140-3p |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗癌核酸薬の創薬シーズとなる新規の癌抑制型マイクロRNA（TS-miR）を同定するため、ヒト大腸癌細胞株のHCT116用いて2,565種のヒトmiRライブラリーの細胞増殖スクリーニングを行った。その結果、p53遺伝子の有無に関わらず顕著な増殖抑制効果を認める138種のmiRを選出した。
さらに、二次スクリーニングの結果、強い抗腫瘍効果を持つ7種の癌抑制型miRs（miR-1293, miR-876-3p, miR-4438, miR-6751-5p, miR-634, miR-3140-3p, miR-92a-2-5p）を選出した。詳細な機能解析から、miR-1293、miR-876-3p、miR-6751-5p, miR-3140-3pの4種が、ブロモドメインタンパク質遺伝子BRD4を直接標的にすることを明らかにした。それらの中で、miR-1293は、BRD4の抑制に加え、DNA修復経路に関わる複数の遺伝子（APEX1、RPA1、POLD4）を直接標的にそれら機能を抑制することを明らかにした。miR-1293の導入により損傷DNAの修復は顕著に抑制されγH2AXの蓄積が確認された。マウスXenograft腫瘍モデルを用いたmiR-1293の治療実験では、皮下腫瘍周囲へのmiR-1293局所投与により顕著な腫瘍の増殖抑制効果が確認された。一方、miR-3140-3pは神経芽腫細胞においてMYCNおよびMYCを抑制し、増殖を抑制した。さらにBET阻害剤耐性はERKの活性化によるMYCNの安定化により生じることを示し、miR-3140-3pはMAP3K3を標的とすることでERKの活性を抑制し、耐性を克服する可能性を示した。以上より、miR 抗癌核酸薬の候補として期待がかかる。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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