2020 Fiscal Year Annual Research Report
NAFLD/NASH肝組織リン酸化活性プロファイリングと新規治療標的分子の同定
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18H02793
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
本多 政夫 金沢大学, 保健学系, 教授 (00272980)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀本 勝久 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 招聘研究員 (40238803)
鍵和田 晴美 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (40443204)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝炎 / リン酸化 / プロテインアレイ / 肝癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは世界最大のヒトタンパク質発現リソースHuPEX (Human Proteome Expression Resource)（約2万種）を基に高操作性・ハイスループットなプロテインアレイを作製し、正味のチロシンキナーゼ活性を高感度に測定する系を初めて確立した。本研究目的は新技術プロテインアレイを用いて、NAFLD/NASH肝組織及びNASH肝癌のリン酸化プロファイルを明らかにして新規治療標的を同定する。
本年度は22例のNASH肝癌症例の癌部、非癌部を用いてリン酸化プロファイルを解析した。1377個のリン酸化タンパクを標的とし、1サンプルあたり、6回の測定を行い、計264アレイの解析を行った。NASH肝癌組織で非癌部と比較してリン酸化亢進を認める遺伝子105個(p<0.05)、リン酸化低下を認める遺伝子41個を同定した。変動遺伝子のパスウェイ解析により、リン酸化亢進を認める遺伝子群は、血管新生、蛋白翻訳、細胞周期、NF-KBやAKTシグナル活性化による抗アポトーシス、WNTシグナルの活性化などに関与していた。一方、リン酸化低下を認める遺伝子群は、T細胞免疫応答、B細胞免疫応答、JAK/STATシグナルを介するアポトーシス誘導シグナルなどであった。個々の遺伝子レベルではPDGFA、FOXO3、AKT1、GAK3B、IRS1、INSR、NOCTH、RASなどのリン酸化亢進が認められ、これまでの既報に含まれる遺伝子の活性化や、すでに分子標的のターゲットとし創薬に用いられている標的も多く含まれていた。興味深いことに、これら遺伝子群とは別に、細胞内小胞の酸性化に働くV-ATPaseファミリー遺伝子の活性化が認められた。V-ATPaseファミリー遺伝子は非癌部に於いても正常肝と比較し活性化が認められた。また、癌部のV-ATPaseファミリー遺伝子の活性化は肝癌症例の無再発増悪期間や予後と有意に関連していた。従って、V-ATPaseファミリー遺伝子はNASH肝癌の新たな治療標的として有望と考えられた。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(23 results)
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[Journal Article] Hepatitis B Core-Related Antigen to Indicate High Viral Load: Systematic Review and Meta-Analysis of 10,397 Individual Participants2021
Author(s)
Yoshida K, Desbiolles A, Feldman SF, Ahn SH, Alidjinou EK, Atsukawa M, Bocket L, Brunetto MR, Buti M, Carey I, Caviglia GP, Chen EQ, Cornberg M, Enomoto M, Honda M, Tanaka Y, Shimakawa Y. etal
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Journal Title
Clinical Gastroenterology and Hepatology
Volume: 19
Pages: 46～60.e8
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Serum laminin γ2 monomer as a novel diagnostic and predictive biomarker for hepatocellular carcinoma2021
Author(s)
Yamashita T, Koshikawa N, Shimakami T, Terashima T, Nakagawa M, Nio K, Horii R, Iida N, Kawaguchi K, Arai K, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Kitao A, Kobayashi S, Takahara S, Imai Y, Yoshimura K, Murayama T, Nakamoto Y, Yoshida E, Yoshimura T, Seiki M, Kaneko S.
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Journal Title
Hepatology
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Upregulation of the Long Noncoding RNA HULC by Hepatitis C Virus and Its Regulation of Viral Replication2020
Author(s)
Kitabayashi J, Shirasaki T, Shimakami T, Nishiyama T, Welsch C, Funaki M, Murai K, Sumiyadorj A, Takatori H, Kitamura K, Kawaguchi K, Arai K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S; Hokuriku Liver Study Group.
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Journal Title
The Journal of Infectious Diseases
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Annual decline in serum albumin concentration is a predictor of serious events in non-alcoholic fatty liver disease -a retrospective multicenter study2020
Author(s)
Kazunori Kawaguchi, Yoshio Sakai, Takeshi Terashima, Akihiro Seki, Tetsuro Shimakami, Hajime Takatori, Kuniaki Arai, Kazuya Kitamura, Taro Yamashita, Tatsuya Yamashita, Eishiro Mizukoshi, Masao Honda, Shuichi Kaneko
Organizer
AASLD2020
Int'l Joint Research
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[Presentation] Dynamics of Programmed cell death-1 in peripheral blood immune cell profiles and RNA-seq analysis of chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antivirals2020
Author(s)
Miyabi Miura, Kazunori Kawaguchi, Eishiro Mizukoshi, Kiichiro Kaji, Toshikatsu Tamai, Hidetoshi Nakagawa, Takeshi Terashima, Masaaki Kitahara,Noriho Iida, Tetsuro Shimakami, Kuniaki Arai, Taro Yamashita, Yoshio Sakai, Tatsuya Yamashita, Masao Honda, Shuichi Kaneko
Organizer
AASLD2020
Int'l Joint Research
