2020 Fiscal Year Annual Research Report
骨髄異形成症候群や先天性造血障害を誘発するエンドソーム交通異常の解明
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18H02838
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
稲葉 俊哉 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60281292)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長町 安希子 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (20585153)
松井 啓隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60379849)
金井 昭教 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (60549567)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 骨髄異形成症候群 / Samd9／9L / エンドソーム / 受容体代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
モノソミー７は、骨髄系腫瘍で最も高頻度に遭遇する染色体異常であるが、その実態は長く明らかでなかった。そこでわれわれは、長年にわたりモノソミー７の責任発がん抑制遺伝子の単離を試み、Samd9とSamd9L（以下、Samd9/9L）両遺伝子を同定した（Nagamachi, Cancer Cell 2013)。エンドソーム蛋白質をコードするSamd9Lのヘテロ欠失マウスの半数以上が、老年期に骨髄異形成症候群(MDS)を発症する。加えて、この数年、Samd9/9L遺伝子の機能亢進型点変異を持つ先天性造血不全が相次ぎ報告され、Samd9/9L症候群と名付けられた。これらの患者からモノソミー７を伴う幼児MDSが多発し、この際に異例なことに、変異を持った7番染色体が脱落し、正常遺伝子が残存する、revertant mosaicismと呼ばれる状況が出現した。
Crisp/CAS9法を用いて、Samd9/9L症候群で見られる点変異を導入した遺伝子改変マウスを作製したところ、活発ながらも生直後より低体重、貧血、精巣・卵巣の萎縮、腎臓の嚢胞状変性など、Samd9/9L症候群の亜型MIRAGE症候群に見られる多臓器機能不全症状を忠実に反映し、全匹が半年程度で死亡した。貧血は、非常にまれなトランスフェリン受容体の取り込み低下が原因で、それ以外にも全身の臓器でサイトカイン受容体の取り込み異常が生じていた。Samd9/9Lはインターフェロンに反応する遺伝子であることが知られてきたが、これらの作用はインターフェロンが元来持つウイルス防御反応の一端であることが明らかとなった。
2020年度は、これらのデータをまとめて、J. Clin. Invest. 誌に投稿し、査読者に要求された補充実験を行ったのち受理され、2月に雑誌に掲載された。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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