2019 Fiscal Year Annual Research Report
エクソソームによるマイクロRNA送達が膵β細胞の機能や増殖に及ぼす影響の解明
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18H02859
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
山田 哲也 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (90400374)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 臓器間相互作用 / マイクロRNA / エクソソーム / 白色脂肪組織 / 膵β細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、マウスを対象とし、肥満やそれに伴うインスリン抵抗性によって白色脂肪組織から分泌されるエクソソームに含まれているmiRNA（以下、エクソソーム－miRNAと呼ぶ）が、膵β細胞増殖や機能に影響を及ぼす影響を検討する。次に、それぞれによって同定されたmiRNAを、インスリン分泌の低下により糖尿病を発症したマウスに投与し、治療応用への可能性を検討する。
高脂肪食投与によりマウスに肥満・糖尿病を誘導後に、血液中のエクソソームを分離、エクソソーム－miRNAのプロファイルを網羅的に解析したところ、これまでに54種類のエクソソーム－miRNAが増加していることが確認された。高脂肪食負荷によって白色脂肪細胞に生じる変化のうち、特にインスリン抵抗性が重要であると考えられたため、後天的脂肪細胞特異的インスリン受容体ノックアウトマウスを作成し、白色脂肪細胞のインスリン抵抗性が個体の耐糖能、膵β細胞の増殖、および血中エクソソーム－miRNAのプロファイルに及ぼす影響を検討した。その結果、後天的にインスリン受容体を脂肪細胞特異的にノックアウトしたマウスにおいて、白色脂肪組織の萎縮が認められ、インスリン抵抗性を伴う耐糖能の悪化が生じた。その際、膵β細胞のKi67陽性細胞数が増加し（control:0.48% vs KO:3.7%）、膵β細胞の増殖促進が示唆された。これらのマウスの血清中エクソソームmiRNAを抽出し、miRNA-Seqにより網羅的に測定し詳細な解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
マウスに高脂肪食を与え肥満・糖尿病を誘導し、血液中のエクソソームを分離し、エクソソーム－miRNAのプロファイルを網羅的に解析したところ、これまでに54種類のエクソソーム－miRNAが増加していることが確認された。次に後天的脂肪細胞特異的インスリン受容体ノックアウトマウスを作成し、白色脂肪細胞のインスリン抵抗性が個体の耐糖能、膵β細胞の増殖、および血中エクソソーム－miRNAのプロファイルに及ぼす影響を検討した。その結果、後天的脂肪細胞特異的インスリン受容体ノックアウトマウスにおいて、白色脂肪組織の萎縮が認められ、インスリン抵抗性を伴う耐糖能の悪化が生じた。その際、膵β細胞のKi67陽性細胞数が増加し、膵β細胞の増殖促進が示唆された。これらのマウスの血清中エクソソームmiRNAを抽出し、miRNA-Seqにより網羅的に測定し詳細な解析を進めている。網羅的解析に必要な血中エクソソーム－miRNAの回収のために予想以上に多くのマウスを必要としたために、当初予定に比して進捗に遅れが生じたが、現時点で解決し研究を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
高脂肪食負荷により増加したエクソソーム－miRNAプロファイルと後天的脂肪細胞特異的インスリン受容体ノックアウトマウスより得られたエクソソーム－miRNAプロファイルを比較検討し、生理的に白色脂肪細胞のインスリン抵抗性によって増加するエクソソーム－miRNAを絞り込んでいく。また、白色脂肪組織自体のmiRNA発現プロファイルを検討し、エクソソーム－miRNAの由来臓器の確認を進める。同時に絞り込まれた候補miRNAに対しては、マウスより単離した初代膵β細胞に添加し、増殖やインスリン分泌に及ぼす影響を検討する。また、候補miRNAやそのanti-miRNAをモデルマウスに投与し、膵β細胞の増殖や機能に及ぼす影響も検討する予定である。
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[Journal Article] Targeted DNA demethylation of the Fgf21 promoter by CRISPR/dCas9-mediated epigenome editing.2020
Author(s)
Hanzawa N, Hashimoto K, Yuan X, Kawahori K, Tsujimoto K, Hamaguchi M, Tanaka T, Nagaoka Y, Nishina H, Morita S, Hatada I, Yamada T, Ogawa Y.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 10
Pages: 5181
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Postoperative renal impairment and longitudinal change in renal function after adrenalectomy in patients with Cushing's syndrome.2020
Author(s)
Nakamura Y, Yokoyama Y, Yoshida S, Tanaka H, Kijima T, Ishioka J, Matsuoka Y, Saito K, Minami I, Yoshimoto T, Naito S, Ogawa Y, Yamada T, Uchida S, Fujii Y.
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Journal Title
Int J Urol.
Volume: 未定
Pages: 未定
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effect of cosyntropin during adrenal venous sampling on subtype of primary aldosteronism: analysis of surgical outcome.2020
Author(s)
Kobayashi H, Nakamura Y, Abe M, Kurihara I, Itoh H, Ichijo T, Takeda Y, Yoneda T, Katabami T, Tsuiki M, Wada N, Ogawa Y, Sakamoto R, Kawashima J, Sone M, Inagaki N, Yoshimoto T, Yamada T, Okamoto R, Matsuda Y, Fujita M, Watanabe M, Tamura K, Tanabe A, Naruse M
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Journal Title
Eur J Endocrinol.
Volume: 182
Pages: 265-273
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A case of generalized lipodystrophy-associated progeroid syndrome treated by leptin replacement with short and long-term monitoring of the metabolic and endocrine profiles.2020
Author(s)
Fukaishi T, Minami I, Masuda S, Miyachi Y, Tsujimoto K, Izumiyama H, Hashimoto K, Yoshida M, Takahashi S, Kashimada K, Morio T, Kosaki K, Maezawa Y, Yokote K, Yoshimoto T, Yamada T.
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Journal Title
Endocr J
Volume: 67
Pages: 211-218
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Upregulation of Cancer-Associated Gene Expression in Activated Fibroblasts in a Mouse Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis.2019
Author(s)
Asakawa M, Itoh M, Suganami T, Sakai T, Kanai S, Shirakawa I, Yuan X, Hatayama T , Shimada S, Akiyama Y, Fujiu K, Inagaki Y, Manabe I, Yamaoka S, Yamada T, Tanaka S, Ogawa Y.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 9
Pages: 19601
DOI
Open Access
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[Journal Article] miRNA299 involvement in CYP11B2 expression in aldosterone-producing adenoma.2019
Author(s)
Nakano Y, Yoshimoto T, Watanabe R, Murakami M, Fukuda T, Saito K, Fujii Y, Akashi T, Tanaka T, Yamada T, Naruse M, Ogawa Y.
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Journal Title
Eur J Endocrinol.
Volume: 181
Pages: 69-78
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16.2019
Author(s)
Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 26
Pages: 3221-3230
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinical outcomes of 20 Japanese patients with insulinoma treated with diazoxide.2019
Author(s)
Niitsu Y, Minami I, Izumiyama H, Hashimoto K, Yoshimoto T, Satou F, Tsujino M, Ota K, Kudo A, Tanabe M, Yamada T, Ogawa Y.
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Journal Title
Endocr J
Volume: 66
Pages: 149-155
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Lower Insulin Secretion Is Associated with Parahippocampal Gyrus Atrophy in Elderly Patients with Type 2 Diabetes Mellitus.2019
Author(s)
Adachi Y, Ota K, Ishi R, Cho K, Hiramatsu Y, Masuda S, Koseki S, Hayashi T, Komatsu N, Mizoguchi Y, Minami I, Yamada T, Watanabe T.
Organizer
79th Scientific Sessions American Diabetes Association
Int'l Joint Research
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[Presentation] Systemic glucose oxidation is enhanced in acquired liver and muscle insulin receptor knockout mice.2019
Author(s)
Takahashi K, Yamada T, Sugisawa T, Kawata K, Asai Y, Munakata Y, Kodama S, Sawada S, Imai J, Inada M, Katagiri H.
Organizer
The 9th Federation of sian and Oceanian Physiological Societies Congress
Int'l Joint Research
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