2018 Fiscal Year Annual Research Report
Cerebral deposition due to excrete promotion indicated by cerebrospinal fluid metabolic pathway impairment of neurotoxic protein
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18H02916
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
新井 一 順天堂大学, 医学部, 教授 (70167229)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中島 円 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50317450)
宮嶋 雅一 順天堂大学, 医学部, 教授 (60200177)
川村 海渡 順天堂大学, 医学部, 助手 (60814895) [Withdrawn]
菅野 秀宣 順天堂大学, 医学部, 准教授 (90265992)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | βアミロイド蛋白 / アルツハイマー病 / 髄液 / 特発性正常圧水頭症 / 認知障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
特発性正常圧水頭症（iNPH）は認知障害，歩行障害などの症候を呈する高齢者特有の疾患で，髄液のターンオーバー障害を原因とし，シャント術が主な治療である．しかし診断基準を満たし正しく診断されても，シャント後の症状改善にばらつきがあり，特にアルツハイマー病にみられるアミロイドβ蛋白 (Aβ)やリン酸化タウ蛋白 (p-tau)の脳実質の沈着が認められる病理像を呈する場合，症状改善が乏しいことが判明した．認知障害では脳活動で産生したAβなどの神経毒性蛋白が原因と推察される．本研究では，アルツハイマー病理脳における病的神経毒性蛋白の髄液排泄を学術的「問い」として研究を進め，iNPH患者の脳脊髄液を用いてバイオマーカー診断およびアミロイドPETによる脳画像検査よりアルツハイマー病（AD）病理を併存すると考えられるiNPH患者を同定し，Aβ42モノマー，Glu22-Asp23のターン構造を有する毒性コンホマー，高分子オリゴマー（９量体以上）をシャント前後で比較解析した．結果iNPH患者における高分子Aβオリゴマー測定は世界初の報告であり，アルツハイマー病やパーキンソン病などの他の神経変性疾患と明確に鑑別し得るバイオマーカーであることが判明した．iNPH患者を髄液中p-tau濃度（カットオフ値30pg/mL）により，AD病理併存群を分類し，シャント後12ヶ月の髄液所見を解析したところ，AD病理を併存しない群は 高分子Aβオリゴマー濃度の低下が認められた．本結果は，iNPH病態で髄液シャントにより髄液のターンオーバーを早めクリアランスが促進しAβ凝集化が抑制されたと考える．一方，AD病理を併存したNPH病態では，高分子Aβオリゴマーに変動が認められず，髄液のクリアランス促進効果が認められなかった．高分子量蛋白の脳実質から間質液，髄液への移行に問題が生じている可能性があると推察する．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究結果により，アルツハイマー病理あるいはパーキンソン関連の変性疾患をを併存する特発性正常圧水頭症患者（iNPH）はシャント介入後一旦改善が得られた後、3年長期成績は術前と変わらない症状悪化をきたし、変性疾患の進行は本病態の予後に無視できない影響を及ぼすことが判明した。またバイオマーカーにおいては世界初となるiNPH患者における高分子Aβオリゴマー測定をの報告し，アルツハイマー病やパーキンソン病、進行性核上性麻痺など、臨床症状が類似した他の神経変性疾患を明確に鑑別し得るバイオマーカーであることが判明した．
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度得られた知見から，アルツハイマー病理下では神経毒性蛋白の脳実質からの排泄障害が生じていることが判明した．高分子量蛋白の脳実質から間質液，髄液への移行に問題が生じている可能性があると推察する．動物モデルを作成し，トレーサー実験を行い，タンパク質の分子量の違いにより，クリアランスが異なるのか，またシャントにより髄液クリアランスを促進させることが，どの程度の分子量の大きな蛋白まで排泄を促すことができるのかを確認する．すでに，NPH病態の動物モデルを作成しており，脳実質内にトレーサーを注入した解析を開始している．
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[Journal Article] In Reply: Lumboperitoneal Shunts for the Treatment of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: A Comparison of Small-Lumen Abdominal Catheters to Gravitational Add-On Valves in a Single Center.2019
Author(s)
Nakajima M, Miyajima M, Akiba C, Ogino I, Kawamura K, Sugano H, Hara T, Tange Y, Fusegi K, Karagiozov K, Arai H.
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Journal Title
Oper Neurosurg (Hagerstown).
Volume: 16
Pages: E29-E31
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Background Risk Factors Associated with Shunt Intervention for Possible Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: A Nationwide Hospital-Based Survey in Japan.2019
Author(s)
Nakajima M, Kuriyama N, Miyajima M, Ogino I, Akiba C, Kawamura K, Kurosawa M, Watanabe Y, Fukushima W, Mori E, Kato T, Sugano H, Tange Y, Karagiozov K, Arai H.
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Journal Title
J Alzheimers Dis.
Volume: 68
Pages: 735-744
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Ventricular volumetry and free-water corrected diffusion tensor imaging of the anterior thalamic radiation in idiopathic normal pressure hydrocephalus.2019
Author(s)
Saito A, Kamagata K, Ueda R, Nakazawa M, Andica C, Irie R, Nakajima M, Miyajima M, Hori M, Tanaka F, Arai H, Aoki S.
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Journal Title
J Neuroradiol.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Lumboperitoneal Shunts for the Treatment of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: A Comparison of Small-Lumen Abdominal Catheters to Gravitational Add-On Valves in a Single Center.2018
Author(s)
Nakajima M, Miyajima M, Akiba C, Ogino I, Kawamura K, Sugano H, Hara T, Tange Y, Fusegi K, Karagiozov K, Arai H.
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Journal Title
Oper Neurosurg (Hagerstown)
Volume: 15
Pages: 634-642
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Rapid increase of 'brain-type' transferrin in cerebrospinal fluid after shunt surgery for idiopathic normal pressure hydrocephalus: a prognosis marker for cognitive recovery.2018
Author(s)
Murakami Y, Matsumoto Y, Hoshi K, Ito H, Fuwa TJ, Yamaguchi Y, Nakajima M, Miyajima M, Arai H, Nollet K, Kato N, Nishikata R, Kuroda N, Honda T, Sakuma J, Saito K, Hashimoto Y.
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Journal Title
J Biochem.
Volume: 164
Pages: 205-213
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Change of Amyloid-β 1-42 Toxic Conformer Ratio After Cerebrospinal Fluid Diversion Predicts Long-Term Cognitive Outcome in Patients with Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus.2018
Author(s)
Akiba C, Nakajima M, Miyajima M, Ogino I, Motoi Y, Kawamura K, Adachi S, Kondo A, Sugano H, Tokuda T, Irie K, Arai H.
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Journal Title
J Alzheimers Dis.
Volume: 63
Pages: 989-1002
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Shunt Intervention for Possible Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus Improves Patient Outcomes: A Nationwide Hospital-Based Survey in Japan.2018
Author(s)
Nakajima M, Miyajima M, Ogino I, Akiba C, Kawamura K, Kurosawa M, Kuriyama N, Watanabe Y, Fukushima W, Mori E, Kato T, Sugano H, Karagiozov K, Arai H.
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Journal Title
Front Neurol.
Volume: 9
Pages: 421
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Preoperative Phosphorylated Tau Concentration in the Cerebrospinal Fluid Can Predict Cognitive Function Three Years after Shunt Surgery in Patients with Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus.2018
Author(s)
Nakajima M, Miyajima M, Ogino I, Akiba C, Kawamura K, Kamohara C, Fusegi K, Harada Y, Hara T, Sugano H, Tange Y, Karagiozov K, Kasuga K, Ikeuchi T, Tokuda T, Arai H.
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Journal Title
J Alzheimers Dis.
Volume: 66
Pages: 319-331
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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