2019 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular targeted therapy for MRONJ
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18H02994
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
黒嶋 伸一郎 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 准教授 (40443915)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中野 貴由 大阪大学, 工学研究科, 教授 (30243182)
住田 吉慶 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 准教授 (50456654)
柴田 恭明 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (80253673)
大塚 正人 東海大学, 医学部, 教授 (90372945)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 薬剤関連顎骨壊死 / 病因関連分子 / 治癒関連分子 / ビスフォスフォネート製剤 / デノスマブ / ロモソズマブ / 細胞治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2003年に初めてビスフォスフォネート（BP）製剤関連顎骨壊死（BRONJ）が報告されたが，現在でもONJの発症メカニズムは不明で確定的な治療法はない．近年では抗RANKL抗体製剤，新規骨粗鬆症薬，ならびに血管新生抑制薬でもONJの発症が報告されており，治療法開発のためには，各種薬剤が引き起こすONJの総合的な理解と発症機構の解明が必要不可欠である．
一方申請者らは2011年からONJの基礎・臨床研究に取り組み，その過程で抜歯誘発性高頻度発現型マウスBRONJを開発し，脂肪組織由来Stromal Vascular Fraction（SVF）細胞の移植がマウスBRONJを緩解することを証明したが，臨床応用可能な治療法の開発には至らなかった．
そこで本研究課題は，各種薬剤がもたらすONJの発症機構（病因）の解明と，種々の細胞移植を実験ツールとした治癒機構の解明から病因関連分子と治癒関連分子を同定し，それらを基盤とした臨床応用可能な新しい分子標的治療法を開発することを目的とした．本年度は，BRONJとDRONJの組織病理学的および免疫病理学的検索を詳細に行った．その結果，BRONJとDRONJは肉眼的および組織病理学的にはほとんど同じであったが，免疫組織病理学的には大きく異なっていることを突き止めた．すなわち，血管形成阻害はBRONJとDRONJの両者で認められたが、DRONJではより重篤な血管形成阻害が認められた．また，リンパ管形成阻害はBRONJだけに認められ、さらに直径が20マイクロメートル以上の管腔様構造を構成しているF4/80LYVE-1両陽性細胞もBRONJだけに認められた．以上のことはBRONJとDRONJの病態は異なっており，それに起因して病因も異なる可能性が考えらえた．なお，マウス用ロモソズマブについては現在製薬会社との交渉を行っている段階である．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、BRONJとDRONJの病態を詳細に解明することで、両者が免疫病理学的に大きく異なることを突き止めたため、おおむね順調に進展していると判断した．
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は，
1）ロモソズマブ関連顎骨壊死モデルの作成
2）材料学的にBRONJとDRONJの骨配向性がどのように変化しているのかを検討
3）細胞移植によるBRONJ／DRONJ寛解モデルから病因や病態の詳細解析
を行う予定である．
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Research Products
(25 results)
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[Journal Article] A stable protocol for the fabrication of transplantable human oral mucosal epithelial cell sheets for clinical application.2020
Author(s)
Kasai Y, Takagi R, Kobayashi S, Owaki T, Yamaguchi N, Fukuda H, Sakai Y, Sumita Y, Kanai N, Isomoto H, Kanetaka K, Ohki T, Asahina I, Nagai K, Nakao K, Takeda N, Okano T, Eguchi S, Yamato M.
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Journal Title
Regen Ther.
Volume: 14
Pages: 87-94
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Histochemical examination on principal collagen fibers in periodontal ligaments of ascorbic acid-deficient ODS-od/od rats2019
Author(s)
Hasegawa T, Miyamoto-Takasaki Y, Abe M, Qiu Z, Yamamoto T, Yoshida T, Yoshino H, Hongo H, Yokoyama A, Sasaki M, Kuroshima S, Hara K, Kobayashi M, Akiyama Y, Maeda T, Luiz de Freitas PH, Li M, Amizuka N
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Journal Title
Microscopy(Oxf)
Volume: 68
Pages: 349-358
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Immunolocalization of podoplanin/E11/gp38, CD44, and endomucin in the odontoblastic cell layer of murine tooth germs2019
Author(s)
Khadiza N, Hasegawa T, Nagai T, Yamamoto T, Miyamoto-Takasaki Y, Hongo H, Abe M, Haraguchi M, Yamamoto T, Yimin, Qiu Z, Sasaki M, Kuroshima S, Ohshima H, Freitas PHL, Li M, Yawaka Y, Amizuka N.
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Journal Title
Biomed Res.
Volume: 40
Pages: 133-143
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Anti-inflammatory and vasculogenic conditioning of peripheral blood mononuclear cells reinforces their therapeutic potential for radiation-injured salivary glands.2019
Author(s)
I T, Sumita Y, Yoshida T, Honma R, Iwatake M, Raudales JLM, Shizuno T, Kuroshima S, Masuda H, Seki M, Tran SD, Asahara T, Asahina I
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Journal Title
Stem Cell Res Ther.
Volume: 10
Pages: 304
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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